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Archives de pédiatrie 20 (2013) Actualités en matière de recherche vaccinale. Compte-rendu de la 15 e conférence annuelle sur la recherche vaccinale organisée par la National Foundation for Infectious
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Archives de pédiatrie 20 (2013) Actualités en matière de recherche vaccinale. Compte-rendu de la 15 e conférence annuelle sur la recherche vaccinale organisée par la National Foundation for Infectious Diseases M. Aubert a, J. Beytout b, P. Callamand c, J. Cheymol d, B. Combadière e, A. Dahlab a, F. Denis f, B. Dodet g, M.-A. Dommergues h, A. Gagneur i, J. Gaillat j, *, G. Gavazzi k, C. Gras-le-Guen l, H. Haas m, I. Hau-Rainsard n, D. Malvy o, J.-V. de Monléon p, G. Picherot q, D. Pinquier r, J.-L. Pretet s, C. Pulcini t, C. Rabaud u, F. Regnier v, O. Rogeaux w, C. Savagner x, B. Soubeyrand a, M. Valdiguié y, C. Weil-Olivier z, Groupe Avancées Vaccinales a Sanofi Pasteur MSD, 8, rue Jonas-Salk, Lyon cedex 07, France b Service des maladies infectieuses et tropicales, CHU de Clermont-Ferrand, Clermont-Ferrand, France c Service de pédiatrie, centre hospitalier de Béziers, 2, rue Valentin-Haüy, Béziers, France d Cabinet médical, 53, rue de Paris, Clichy, France e Inserm U945, université Pierre-et-Marie-Curie, université Paris-06, 91, boulevard de l Hôpital, Paris, France f Hôpital Dupuytren, 2, avenue Martin-Luther-King, Limoges cedex, France g Dodet Bioscience, 6 bis, rue de Verdun, Caluire et Cuire, France h Service de pédiatrie, centre hospitalier de Versailles, 177, rue Versailles, Le Chesnay, France i Unité de néonatalogie, département de pédiatrie, CHU de Sherbrooke (CHUS) Fleurimont, 3001, 12 e avenue Nord, Sherbrooke, Québec, J1H 5N4, Canada j Service d infectiologie clinique, centre hospitalier régional d Annecy, BP 90074, 1, avenue de l Hôpital, Pringy cedex, France k Service de gériatrie, CHU A.-Michallon, BP 217, Grenoble cedex 09, France l Réanimation pédiatrique, hôpital Mère Enfant, 7, quai de Moncousu, Nantes cedex 01, France m Hôpitaux pédiatriques, CHU Lenval, 57, avenue de la Californie, Nice, France n Service de pédiatrie, hôpital de jour de pédiatrie, centre hospitalier intercommunal (CHI), 40, avenue de Verdun, Créteil cedex, France o Service de médecine tropicale et santé-voyages, pôle médecine-urgences, hôpital Saint-André, CHU de Bordeaux, 1, rue Jean-Burguet, Bordeaux cedex, France p Service de pédiatrie, hôpital d enfants du Bocage, 10, boulevard Maréchal-de-Lattre-de-Tassigny, Dijon, France q Service clinique médicale pédiatrique, centre hospitalier de Nantes, quai Moncousu, Nantes cedex, France r Service de pédiatrie néonatale et réanimation, hôpitaux de Rouen, CHU Charles-Nicolle, pavillon Mère et Enfant, 1, rue de Germont, Rouen cedex, France s Laboratoire de biologie cellulaire et moléculaire, CHU Jean-Minjoz, 3, boulevard Alexandre-Fleming, Besançon cedex, France t Service d infectiologie, faculté de médecine de Nice, université Nice-Sophia-Antipolis, CHU de Nice, Nice, France u Service des maladies infectieuses et tropicales, hôpitaux de Brabois, CHU de Nancy, bâtiment Philippe-Canton, rue du Morvan, Vandœuvre-lès-Nancy, France v Direction de l Enfance, Ville de Lyon, 1, place de La-Comédie, Lyon cedex 01, France w Service des maladies infectieuses et tropicales, centre hospitalier de Chambéry, BP 1125, Chambéry cedex, France x Unité de néonatalogie, pôle de pédiatrie, CHU, 4, rue Larrey, Angers cedex, France y Clinique Ambroise-Paré, 387, route de Saint-Simon, Toulouse cedex 1, France z Université Paris-VII, place Jussieu, Paris, France Disponible sur Internet le 5 février 2013 * Auteur correspondant. Adresse (J. Gaillat) X/$ see front matter ß 2013 Publié par Elsevier Masson SAS. 450 M. Aubert et al. / Archives de pédiatrie 20 (2013) Résumé Chaque année, la National Foundation for Infectious Diseases (NFID - Fondation américaine pour les maladies infectieuses) rassemble plus de 300 personnes pour faire le point des dernières avancées scientifiques dans le domaine des vaccins et identifier les nouvelles voies de recherche les plus prometteuses. Ces conférences figurent parmi les plus importantes réunions scientifiques entièrement dédiées à la recherche sur les vaccins, que ce soit dans le secteur de la santé humaine ou dans le secteur de la santé animale. Lors de la 15 e conférence, qui s est tenue à Baltimore en mai 2012, se sont succédé conférences plénières par des experts invités de renommée internationale, sessions parallèles, présentations de posters et rencontres entre experts et jeunes chercheurs. Différents thèmes ont été abordés, allant des fondements de la vaccination, de l exploration de la réponse immunitaire et de la conception de nouveaux vaccins et adjuvants jusqu à l évaluation de l impact sur le terrain des vaccins nouvellement introduits (rotavirus, HPV) et de la sécurité des vaccins, en passant par les stratégies de vaccination, notamment dans les pays en développement. Les nouvelles techniques de la vaccinologie systémique permettant l étude de la réponse immunitaire dans son ensemble ouvrent de nouvelles pistes pour établir des corrélats de protection, et concevoir de nouveaux vaccins, notamment contre les maladies chroniques, comme le sida ou le paludisme, pour lesquelles l immunité naturelle est imparfaite. ß 2013 Publié par Elsevier Masson SAS. Abstract Every year, the National Foundation for Infectious Diseases brings together more than 300 participants to review progress in vaccine research and development and identify the most promising avenues of research. These conferences are among the most important scientific meetings entirely dedicated to vaccine research for both humans and animals, and provide a mix of plenary sessions with invited presentations by acknowledged international experts, parallel sessions, poster sessions, and informal exchanges between experts and young researchers. During the Fifteenth Conference that took place in Baltimore in May 2012, various topics were addressed, including the scientific basis for vaccinology; exploration of the immune response; novel vaccine design; new adjuvants; evaluation of the impact of newly introduced vaccines (such as rotavirus, HPV vaccines); vaccine safety; and immunization strategies. The new techniques of systems biology allow for a more comprehensive approach to the study of immune responses in order to identify correlates of protection and to design novel vaccines against chronic diseases such as AIDS or malaria, against which natural immunity is incomplete. ß 2013 Published by Elsevier Masson SAS. 1. INTRODUCTION Chaque année, la National Foundation for Infectious Diseases (Fondation américaine pour les maladies infectieuses) rassemble plusieurs centaines de personnes pour faire le point des dernières avancées scientifiques dans le domaine des vaccins (à usage humain ou vétérinaire) et identifier les nouvelles voies de recherche les plus prometteuses. Ces conférences, parmi les plus importantes réunions scientifiques entièrement dédiées à la recherche sur les vaccins, réunissent jeunes chercheurs et experts des différents aspects de la vaccinologie humaine ou animale. Lors de la 15 e Annual Conference on Vaccine Research, qui s est tenue à Baltimore en mai 2012, se sont succédé conférences plénières par des experts invités de renommée internationale, sessions parallèles, présentations de posters, et rencontres entre experts et jeunes chercheurs. Différents thèmes ont été abordés, allant des fondements de la vaccination et des technologies depointepourexplorerla réponse immunitaire et concevoir de nouveaux vaccins jusqu à l évaluation de l impact sur le terrain des vaccins nouvellement introduits et de la sécurité des vaccins, en passant par les stratégies de vaccination, notamment dans les pays en développement. 2. LES FONDEMENTS DE LA VACCINATION 2.1. Des vaccins d hier aux vaccins de demain [1 3] Les vaccins représentent un des grands succès de la médecine moderne. Ils permettent de prévenir des maladies infectieuses qui, au début du siècle dernier, tuaient des millions d individus. Les premiers vaccins ont été obtenus en inactivant ou en atténuant des agents pathogènes de façon empirique, alors que l on ignorait les mécanismes de la protection immunitaire. Plusieurs avancées technologiques ont marqué le développement des vaccins : dans les années 1950, la possibilité de cultiver les virus sur des cellules a ouvert la voie de la production industrielle de vaccins viraux. Dans les années 1980, la conjugaison de polysaccharides 1 à des protéines a permis de produire des vaccins contre Haemophilus influenzae, les méningocoques et les pneumocoques efficaces chez l enfant. 1 Polymères de saccharose, composants de la capsule entourant certaines bactéries. Les antigènes polysaccharidiques (induisant une réponse immunitaire dite thymo-indépendante) sont peu immunogènes chez le jeune enfant et ne confèrent pas de mémoire. Liés à une protéine, ils induisent une réponse thymo-dépendante, effective dès la naissance et inductrice d une mémoire. M. Aubert et al. / Archives de pédiatrie 20 (2013) L irruption du génie génétique a permis la production de vaccins recombinants, dont le premier, le vaccin contre le virus de l hépatite B, a été disponible en L observation de la protection des nouveau-nés par les anticorps d origine maternelle et de la sévérité des maladies infectieuses chez les sujets atteints de déficit immunitaire portant sur la production d anticorps, les expériences de transfert passif d anticorps chez les animaux et les études séroépidémiologiques ont montré l importance de la réponse anticorps dans la protection contre les infections. L étude des paramètres immunologiques après la vaccination a permis d établir des corrélats de protection, c est-à-dire une relation entre certains paramètres par exemple les taux d anticorps sériques observés après la vaccination et la protection contre certaines maladies virales (hépatite, fièvre jaune, grippe, rage...) ou bactériennes (diphtérie, tétanos, pneumonies et infections invasives à pneumocoques et à méningocoques chez l enfant). Ces anticorps peuvent participer directement à la protection (corrélats de protection mécanistiques) ou être associés à la protection sans jouer un rôle direct, leur présence témoignant simplement de la stimulation de l ensemble de la réponse immunitaire (corrélats associés à la protection). Ainsi, par exemple, les anticorps anti-vzv obtenus après vaccination contre le zona sont statistiquement associés à la protection, mais cette protection est due à la stimulation de lymphocytes T cytotoxiques (CTL) [4]. La réponse cellulaire T est difficile à mesurer, d autant plus qu il existe de nombreuses sous-populations de cellules T aux fonctions différentes (cellules CD4+ et CD8+, cellules effectrices, cellules mémoires, cellules T auxiliaires Th1, Th2, Th17...) ce qui explique que les corrélats utilisés jusqu ici soient essentiellement associés aux anticorps. Ces corrélats ont été extrêmement utiles et de nombreux vaccins ont été développés sur la base de leur capacité à induire des anticorps. Mais il y a des cas où aucun corrélat, direct ou associé, n a pu être identifié (coqueluche). Les approches classiques ont échoué pour le développement de vaccins contre des infections chroniques causées par des agents pathogènes intracellulaires comme Mycobacterium tuberculosis, le VIH ou le plasmodium, et contre lesquels l immunité naturelle est absente ou imparfaite. Une approche plus rationnelle, fondée sur une compréhension des mécanismes moléculaires de la pathogénicité des agents infectieux, des interactions hôte pathogène et de la nature des réponses immunitaires est donc nécessaire La vaccinologie des systèmes [5 8] Les études réalisées durant ces dix dernières années ont souligné l importance de l immunité innée dans l activation et la régulation de l immunité spécifique. Tout commence par l activation des récepteurs de type Toll, présents à la surface des monocytes, macrophages et cellules dendritiques, qui reconnaissent des motifs moléculaires uniquement présents chez les microorganismes pathogènes (composants des parois bactériennes comme les lipopolysaccharides, peptidoglycanes ou des flagelles comme la flagelline de certaines bactéries, ADN bactérien, ARN viral double brin). Cette activation induit une cascade de réactions passant par l activation de facteurs de transcription (NF-kB) et la sécrétion de cytokines inflammatoires (IL-1 et IL-12) et effectrices comme le TNF-a et l interféron et aboutissant à la régulation de la réponse immunitaire adaptative. Les immunologistes disposent maintenant de nouveaux outils comme les techniques de criblage à haut débit (highthroughput) pour étudier la réponse à l infection et à la vaccination. Il est possible de suivre le profil de transcription du génome (génomique et transcriptomique), la synthèse de protéines (protéomique) et la production de métabolites (métabolomique), ainsi que leurs variations suite à la vaccination, et d intégrer ces données dans la dynamique du système immunitaire grâce aux outils informatiques et aux modèles mathématiques. Appliquée à la vaccination, la biologie des systèmes devrait permettre de mieux comprendre comment fonctionne la réponse immunitaire, d un point de vue holistique et prédictif et non plus d un point de vue réductionniste et purement descriptif ; d établir de nouveaux corrélats de protection, de mettre en évidence des «signatures» spécifiques de réponses immunitaires efficaces et de prédire l efficacité d une approche vaccinale. Les premières études de vaccinologie systémique ont porté sur le vaccin contre la fièvre jaune (YF-17D). Développé en 1937, le vaccin YF-17D est un vaccin vivant atténué, qui a été administré à plus de 600 millions de personnes et qui confère une protection chez près de 90 % des sujets vaccinés [7]. Une seule injection entraîne une réponse immunitaire humorale et cellulaire persistante. Ce vaccin représente donc un excellent modèle pour comprendre comment une infection virale induit une réponse immunitaire durable, pour définir les étapes précoces de l immunité innée pour induire une immunité B et T de bonne qualité, et pour appliquer ensuite ce savoir au développement de nouveaux vaccins. Ces études ont montré que le vaccin YF-17D active de nombreux récepteurs de type Toll et ont permis d identifier, dans les jours qui suivent la vaccination, des signatures géniques corrélées à l immunogénicité du vaccin dans les monocytes du sang périphérique. La stimulation efficace des réponses cellulaires dirigées contre le virus de la fièvre jaune par les cellules dendritiques, qui passe par l activation des récepteurs de type Toll et par la production d interféron, semble liée à l activation d une voie de stress suite à une déprivation en acides aminés provoquée par la réplication du virus. Ces études ouvrent alors de nouvelles voies de recherche pour étudier la signification évolutive de la relation entre déprivation en acides aminés et l induction de l immunité adaptative, ou encore l impact que peut avoir la déprivation en acides aminés sur la qualité des réponses immunitaires, entre autres dans des contextes de malnutrition ou d obésité. Ces résultats soulignent la complexité de la réponse immunitaire. La protection de longue durée nécessite l ensemble de la réponse immunitaire, innée et acquise, et c est cette réponse immunitaire intégrée qui constitue le 452 M. Aubert et al. / Archives de pédiatrie 20 (2013) véritable corrélat de protection et qu il conviendrait de mesurer. Dans ce contexte, la vaccinologie systémique constitue un outil essentiel, non seulement pour identifier de nouveaux corrélats de protection et accélérer l évaluation des vaccins, mais aussi pour identifier les réponses individuelles à certains vaccins. Des chercheurs brésiliens ont montré, lors de la réunion de Baltimore, que les sujets «non répondeurs» à la vaccination contre la fièvre jaune présentaient un déficit de la réponse en cytokines pro-inflammatoires (IL-12/CD8+) et une augmentation de la production de cytokines régulatrices de l inflammation (IL-4, IL-10/CD19+) [9] Comprendre et prévenir la survenue d effets indésirables [5,10] Les techniques de la vaccinologie systémique ont été également appliquées à la compréhension de la survenue d effets indésirables suite à l administration du vaccin YF-17D [5]. Il arrive dans de rares cas (une soixantaine répertoriés pour plus de 500 millions de doses distribuées dans le monde) que la vaccination contre la fièvre jaune entraîne une maladie viscérotrope semblable aux formes aiguës d infection par le virus sauvage, due à une multiplication non contrôlée du virus vaccinal dans les organes. Les seuls facteurs de risque identifiés à ce jour sont les antécédents de thymectomie et l âge supérieur ou égal à 60 ans. Plusieurs hypothèses ont été évoquées pour expliquer ces effets secondaires ; il pourrait s agir d un problème de virulence de la souche vaccinale et/ou d une mutation génétique de la souche chez l hôte et/ou d une altération de la réponse immunitaire de l hôte [10]. Une déviation des marqueurs précoces de la réponse immunitaire a été observée chez un sujet ayant développé une maladie viscérotrope après administration du vaccin YF-17D révélant que, chez ce patient, la persistance du virus vaccinal (normalement éliminé en moins d une semaine) était due non pas à une défaillance de la réponse immunitaire spécifique T et B, mais à des anomalies du système immunitaire inné, avec une altération du profil des chimiokines (axe CCR5-RANTES) qui influencent la migration des cellules T effectrices et des monocytes [5,11] Adjuvants : un rôle essentiel, un mode d action élusif [3,12 14] Il peut être utile d avoir recours à des adjuvants pour renforcer l immunogénicité des vaccins ou modifier la qualité de la réponse spécifique. Jusqu à la fin des années 1990, seuls les sels d aluminium étaient utilisés comme adjuvants. Leur mode d action est encore mal connu. On a supposé qu ils agissaient en produisant un dépôt au site d injection, libérant lentement l antigène ; on pense maintenant qu ils agissent surtout en induisant une inflammation. Le développement de nouveaux adjuvants a bénéficié de la découverte du rôle des récepteurs de type Toll. Un dérivé non toxique de la paroi bactérienne, le monophosphoryl lipid A (MPL), a été le premier adjuvant ciblant les récepteurs de type Toll approuvé pour usage humain. MF59, une émulsion huiledans-l eau (à partir de squalène, dérivé non toxique de la paroi des bactéries, capable d activer certains récepteurs de type Toll), est utilisée depuis 1997 dans les vaccins contre la grippe saisonnière et pandémique commercialisés par Novartis. Un autre adjuvant, AS04, formulation aqueuse de MPL et d hydroxyde d aluminium, entre dans la composition des vaccins contre l hépatite B et contre le papillomavirus humain (GSK). Plus de cinq millions de doses de vaccin contre la grippe pandémique H1N1 contenant l adjuvant AS03, une émulsion huile-dans-l eau composée de squalène, de DL-a-tocophérol (isoforme de la vitamine E) et de polysorbate 80, ont été distribuées par GSK. Une grande variété de nouveaux adjuvants est en cours d évaluation en vue de leur introduction dans des vaccins nouveaux ou de nouvelle génération. Il s agit notamment d agonistes de récepteurs de type Toll, d immunostimulateurs, de supports microparticulaires, émulsions, motifs CpG, etc., ainsi que de diverses associations de ces produits. Non seulement les adjuvants se diversifient (variant de ligand de TLR), mais leurs formulations évoluent. Des chercheurs du Centre de recherche sur les vaccins du National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID) étudient différentes formulations (micelles, émulsions, liposomes) dont ils explorent la capacité à améliorer les réponses immunitaires [14]. Ainsi, en optimisant la formulation, il est possible de diminuer les doses d antigènes injectées, d orienter sélectivement les réponses immunitaires (Th1/Th2...), d augmenter l efficacité des vaccins ou encore de répondre aux problèmes d immunosénescence rencontrés chez le sujet âgé [15]. Les différents adjuvants (Alun,
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