DANS QUELLES SITUATIONS CLINIQUES LE PNEUMOLOGUE DOIT-IL RECHERCHER UN DEFICIT IMMUNITAIRE PRIMITIF?

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DANS QUELLES SITUATIONS CLINIQUES LE PNEUMOLOGUE DOIT-IL RECHERCHER UN DEFICIT IMMUNITAIRE PRIMITIF? 1 infections bactériennes récidivantes à germes encapsulés et dilatations des bronches diffuses déficit
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DANS QUELLES SITUATIONS CLINIQUES LE PNEUMOLOGUE DOIT-IL RECHERCHER UN DEFICIT IMMUNITAIRE PRIMITIF? 1 infections bactériennes récidivantes à germes encapsulés et dilatations des bronches diffuses déficit HUMORAL 2 infections à staphylocoques, aspergillus, nocardia, b. cepacia déficit de PHAGOCYTOSE 3 infections opportunistes déficit CELLULAIRE 4 thymome 5 pneumopathie interstitielle lymphoide et/ou granulomateuse 6 Infections pulmonaires à mycobactéries non tuberculeuses DILATATION DES BRONCHES : CLASSIFICATIONS RADIOLOGIQUES I épaississement des parois bronchiques : diamètre intra luminal/diamètre total de la bronche Nl 80 % ; moyen % ; important 50 % dilatation des bronches : diamètre de la bronche/diamètre vaisseau adjacent Nl 110 % ; moyen % ; sévère 150 % déformation kystique : 1 cm ; 1-2 cm ; 2 cm II autres critères de gravité Extension des lésions par lobes : 25 % ; % ; % ; 75 % Volume pulmonaire Anomalies associées : nodules, emphysème DIFFICILE Mc Guiness G. et al. A.J.R.? 1993 Naidich D.P. et al. J. Comput. Assist. Tromogr Reiff D.B. et al. A.J.R Diederich S. Eur. Radiol. 1996 DILATATIONS DES BRONCHES DIFFUSES Pathologies associées (1) 1 post infectieuses Tuberculose Mycobactériose non tuberculeuse Infection pulmonaire de l'enfance (adénovirus, rougeole, grippe) Aspergillose broncho-pulmonaire allergique 2 génétiques Mucoviscidose Dyskinésie ciliaire (Kartagener) Déficit en alpha 1 antitrypsine Tranchéobronchomégalie (Mounier-Kuhn) DILATATIONS DES BRONCHES DIFFUSES Pathologies associées (2) 3 Inhalation Overdose de drogues Corps étrangers multiples 4 maladies systémiques Arthrite rhumatoide Sjogren Polychondrite Iléite inflammatoire Syndrome des ongles jaunes Barker A.F. N. Engl. J. Med ; 346 : ETIOLOGIES DES HYPOGAMMAGLOBULINEMIES AVEC HYPO ALBUMINEMIE Transitoire : infection aiguë Intermittente : syndrome de fuite capillaire Persistante : syndrome néphrotique entéropathie exsudative SANS HYPO ALBUMINEMIE Transitoire : traitements immunosuppresseurs infection virale (enfants) Persistante : leucémie lymphoide chronique, lymphome non hodgkinien, myélome déficit immunitaire primitif HYPOGAMMAGLOBULINEMIE ET DEFICITS IMMUNITAIRES PRIMITIFS I DEFICIT IMMUNITAIRE COMMUN VARIABLE (DICV) Incidence variable selon les régions, environ 1 cas/25000 habitants en Occident Variabilité des manifestations cliniques DICV Nl IgG 5 g/l 8-17 IgA 0,5-3,7 IgM 0,4-2,3 Lymphocytes B circulants : nombre normal II Autres déficits voisins Déficit en IgA Déficit en sous classes d'igg Déficit en anticorps polysaccharidiques DEFICITS EN SOUS CLASSES D'IgG Principalement en IgG2 Ac anti antigènes polysaccharidiques de S. pneumonia et H. influenzae Peut être méconnu car parfois associé paradoxalement à une augmentation des IgG1 IgG1 4,5 11,5 IgG2 1,5 6,5 IgG3 0,2 2,5 IgG4 0 1,5 Variabilité selon l'âge : IgG 3 souvent chez les adultes, IgG 2 chez les enfants l'ethnie du taux d'igg4 parfois indétectable chez des sujets sains Associé à Déficit en IgA Syndrome de Buckley (hyperige, staphylococcie cutanéo-muqueuse ou pulmonaires, hyperéosinophilie, anomalies osseuses de la face et de la dentition) Syndrome de Wiskott-Aldrich (eczéma, purpura thombopénique et micro plaquettes) Déficits immunitaires combinés sévères DDB ET DEFICIT EN IgG 2 N = 65 avec DDB diffuse Déficit en IgG2 isolé N = 19 IgG2 et IgG 3 N = 1 IgG2 et IgG 4 N = 4 De GRACIA J. et al. Am. J. Respir. Crit. Care Med ; 153 : 6505 AGAMMAGLOLUNEMIE LIEE A L'X (maladie de Bruton) Révélée quasi constamment durant les deux premières années de la vie (âge moyen du diagnostic 6,5 ans). Cependant variabilité des anomalies du gênes codant pour la BTK (Bruton Tyrosine-Kinase) peut être responsable de formes à révélation tardive (52 ans). Bruton O.C. Pedriatrics ; 9 : Lederman H.M. Medecine 1985 ; 64 : Kornfeld S.J. et al. Mol. Med ; 2 : HYPOGAMMAGLOBULINEMIE ET SYNDROME D'HYPER IgM Se révèle usuellement dans la petite enfance Augmentation polyclonale des IgM (30 g/l) avec diminution des IgG, IgA, IgE Dû à un défaut d'expression de la protéine CD40L empêchant le switch de l'igm vers IgG, IgA et IgE DICV ET MANIFESTATIONS RESPIRATOIRES I complications INFECTIEUSES Bronchites (+/- sinusites) 80 à 100 % Pneumonies 75 % Dilatation des bronches 20 à 90 % La fréquence des complications et l'aspect TDM sont fonction de la date du diagnostic de DICV L'aspect TDM est caractérisé par l'association des lésions Les DDB ne siègent jamais isolément dans les lobes supérieurs Les lésions bronchiques peuvent évoluer chez des malades pauci symptomatiques Intérêt d'une surveillance TDM DILATATIONS DES BRONCHES ET DEFICIT COMMUN VARIABLE Infections chroniques des voies aériennes * N = 14 ; tous substitués en immunoglobulines * Prélèvements endobronchiques en dehors d'une période de surinfection clinique * Résultats : Bactéries : 9 (hemophilus influenzae 5) Virus : 6 (adénovirus 4 ; CMV 1 ; rhinovirus 1) Présence d'agents infectieux en dehors des exacerbations persistance de l'inflammation Cabello H. et al. Eur. Respir. J ; 10 : Kainulainen L. et al. Am. J. Respir. Crit. Care Med ; 159 : DICV ET GAMMAGLOBULINES IV Efficacité des gammaglobulines IV pour la prévention des pneumonies 50 malades 42 +/- 15 ans Avant IgG IV : 42/84 % pneumonie (11 récidivantes) Après IgG IV : durée moyenne 6,5 ans 11/22 % pneumonie Busse P.J. et al. J. Allergy Clin. Immunol. 2002 IMMUNOGLOBULINES IV ET DEFICIT IMMUNITAIRE HUMORAL DE L'ADULTE Quelle dose administrer? * Usuellement 400 mg/kg/4 semaines Taux cible d'igg résiduel 5 g * Mais : malgré cet objectif, amélioration parfois modeste majoration secondairement des doses administrées taux résiduel de 8 à 9 g/l + diminue fréquence et durée des infections - pas des hospitalisations surcoût Débuter par doses standards puis adaptation si persistance d'infection 2/an Pirofsky B. et al. Am. J. Med ; 76 : Eijkhout H.W. et al. Ann. Intern. Med ; 135 : DICV ETGAMMAGLOBULINES IV Prix teneur en IgA ENDOBULINE 34 0,05 mg/ml (Baxter) GAMMAGARD 44 44 micro/g (Baxter) TEGELINE 34 17 (LFB) OCTAGAM 40 2 mg/g (Octapharma) GAMMANORM 43 50 microg/g (Octapharma) SANDOGLOBULINE 34 40 mg/g (ZLB-Behring) 400 à 600 mg/kg/2-4 semaines But : taux résiduel de gammaglobulines 8 g/l IMMUNOGLOBULINES IV EFFETS SECONDAIRES Réactions anaphylactoides Prévention par administration lente des γ IV, corticostéroides Réactions anaphylactiques Prévention par γ IV pauvre en IgA chez les malades ayant un déficit en IgA (1) Céphalées, migraines, méningite aseptique Prévention par anti migraineux (2, 3) Insuffisance rénale Risque majoré par insuffisance rénale préalable, diabète, 65 ans, médicaments néphrotoxiques (4) 1 Bjurkander J. et al. J. Clin. Immunol ; 7 : 8 2 Scribner C.L. et al. Ann. Intern. Med ; 121 : Finkel A.G. et al. Headache ; 38 : Cantu T.G. et al. Am. J. Kidney Dis; 1995 ; 25 : 228 IMMUNOGLOBULINES IV EFFETS SECONDAIRES * Hématologique Positivité du test de Coombs (1) Neutropénie transitoire (2) * Biologique Pseudo hyponatrérmie (3) * Majoration de la viscosité du sérum : Risque de thrombose vasculaire (4, 5) Prudence si patient déshydraté, antécédents cardio vasculaires 1 Brox A.G. et al. Am. J. Med ; 82 : Ben-Chretrit E. et al. N. Engl. J. Med ; 326 : Lawn N. et al. N. Engl. J. Med ; 339 : Dalakas M.C. Neurology 1994 ; 44 : Go R.S. et al. Mayo Clinic. Proc ; 75 : 83 ADMINISTRATION SOUS CUTANEE DES IMMUNOGLOBULINES Administration Pour des malades le souhaitant En 2 sites simultanément, en 2 heures Dose totale entre 100 et 130 % de la dose IV Après 1 administration IV initiale Avantages Taux sérique d'igg plus constant Fréquence moindre d'effets secondaires généraux 1 à 3 versus 8 à 18 % Administration au domicile Éviter les abords veineux centraux Ochs H.D., et al. J. Clin. Immunol ; 36 : 265. Gardful A. et al. J. Clin. Immunol ; 26 : 177 Radinsky S. et al. J. Allergy Clin. Immunol ; 112 : 630. DICV ET GAMMAGLOBULINES EN SOUS CUTANE SUBCUVIA GAMMANORM VIAGLOBIN Baxter Octapharma ZLB-Behring Toutes les semaines 100 mg/kg Stabilité du taux sériques des IgG Améliore la qualité de vie Gardulf A et al. Lancet 1995 J. Allergy Clin. Immunol. 2004 DICV ET CELLULES DENDRITIQUES Des lymphocytes B de malades ayant DICV peuvent in vitro secréter IgG et IgM in vivo, ceci suggère que les lympho B ne reçoivent pas un signal approprié pour le switch et leur maturation Les CD de DICV ont - une expression diminuée de CD1a, HLA-DR, CD40 - une faible production d'il-12 après stimulation avec CD40L Les immunoglobulines IV corrigent ces anomalies leur intérêt ne se limite pas à un apport d'anticorps Cunningham Rundles C; et al. Clin. Immunol Bayry J. et al. Blood 2004 Bayry J. et al. Am. J. Med. 2005 DILATATIONS DES BRONCHES ET DICV Résection pulmonaire 65 malades avec DICV, substitués en immunoglobulines 4 lobectomies. Indication : suppuration Complications : 1 (empyème) Décès : 0 Cohen A.J. et al. Thorax ; 49 : TRANSPLANTATION PULMONAIRE ET DDB ASSOCIEES A DEFICIT COMMUN VARIABLE Age Greffe Survie 21 ans uni 145 jours 32 ans uni 9 ans 43 ans CP 166 jours 37 ans bi 2 ans Yeatman M. et al. J. Heart Lung Transplant Beirne P.A. et al. J. Heart Lung Transplant Hil A.T. et al. Thorax. 1998 DANS QUELLES SITUATIONS CLINIQUES LE PNEUMOLOGUE DOIT-IL RECHERCHER UN DEFICIT IMMUNITAIRE PRIMITIF? 1 infections bactériennes récidivantes à germes encapsulés et dilatations des bronches diffuses déficit HUMORAL 2 infections à staphylocoques, aspergillus, nocardia, b. cepacia déficit de PHAGOCYTOSE 3 infections opportunistes déficit CELLULAIRE 4 thymome 5 pneumopathie interstitielle lymphoide et/ou granulomateuse 6 Infections pulmonaires à mycobactéries non tuberculeuses PNEUMOPATHIES A STAPHYLOCOQUES, B. CEPACIA, NOCARDIA, ASPERGILLUS, SERRATIA Granulomatose septique chronique Normal : la NADPH oxydase catalyse la production d'ions superoxyde Constituée de 5 sous unités : gp 91 et p22, situés dans les membranes des vésicules sécrétoires et des granules ; P40, P47 et p67 situés dans les complexes cytosoliques CGD : plusieurs mutations ; la plus fréquente est celle du gêne situé sur le chromosome X codant pour gp91 (76 % des cas) prédominance masculine Diagnostic : classiquement test au bleu de tétrazolium actuellement cytométrie de flux avec dihydrohordamine 123. Winkelstein J.A. et al. Medicine 2000 ; 79 : Segal B.H. et al. Medicine ; 79 : Granulomatose septique chronique Défaut de la NADPH oxydase Susceptibilité aux infections bactériennes et fungiques Dépisté par test de réduction du NBT BCGites localisées, tuberculoses GRANULOMATOSE CHRONIQUE SEPTIQUE Particularités chez l'adulte * 4 % des cas diagnostiqués après l'âge de 30 ans Formes de l'adulte plus fréquemment autosomiques que liées à des mutations associées au chromosome X * Age du plus vieux malade diagnostiqué : 69 ans * Test au bleu de tétrazolium peut être proche de la normale importance des tests en cytométrie * Importance thérapeutique majeure : prophylaxies anti infectieuses (Itraconazole, Trimethoprim- Sulfaméthoxazole) ; immunomodulation : interféron gamma Liese J.G. Lancet : 346 : Schapiro B.L. et al. N. Engl. J. Med ; 325 : Gallin J.I., et al N. Engl. J. Med : 348 : DANS QUELLES SITUATIONS CLINIQUES LE PNEUMOLOGUE DOIT-IL RECHERCHER UN DEFICIT IMMUNITAIRE PRIMITIF? 1 infections bactériennes récidivantes à germes encapsulés et dilatations des bronches diffuses déficit HUMORAL 2 infections à staphylocoques, aspergillus, nocardia, b. cepacia déficit de PHAGOCYTOSE 3 infections opportunistes déficit CELLULAIRE 4 thymome 5 pneumopathie interstitielle lymphoide et/ou granulomateuse 6 Infections pulmonaires à mycobactéries non tuberculeuses INFECTIONS OPPORTUNISTES REVELATRICES D'UN DEFICIT IMMUNITAIRE PRIMITIF CHEZ L'ADULTE Déficit en adénosine deaminase Quelques rares cas (1,2) Manifestations asthmatiques avec élévation des IgE sériques Pas d'hypogammaglobulinémie Lymphopénie CD4 idiopathique non HIV (3-6) Avait créé considérable inquiétude Hypogammaglobulinémie fréquente Lymphopénie CD4 parfois transitoire DICV avec déficit immunitaire cellulaire prédominant (7) 1 Shovlin C.L. et al. Lancet ; 341 : Ozsahin H. et al. Blood ; 89 : Ho D.D. N. Engl. J. Med ; 328 : Spira T.J. N. Engl. J. Med : 328 : Smith D.K. N. Engl. J. Med ; 328 : Duncan R.A. N. Engl. J. MEd; ; 328 : W.H.O. Clin. Immunol. Immunopathol ; 40 : DANS QUELLES SITUATIONS CLINIQUES LE PNEUMOLOGUE DOIT-IL RECHERCHER UN DEFICIT IMMUNITAIRE PRIMITIF? 1 infections bactériennes récidivantes à germes encapsulés et dilatations des bronches diffuses déficit HUMORAL 2 infections à staphylocoques, aspergillus, nocardia, b. cepacia déficit de PHAGOCYTOSE 3 infections opportunistes déficit CELLULAIRE 4 thymome 5 pneumopathie interstitielle lymphoide et/ou granulomateuse 6 Infections pulmonaires à mycobactéries non tuberculeuses HYPOGAMMAGLOBULINEMIE ET THYMOME * Décrit en 1954 par Robert Good syndrome de Good. * 3 10 % des malades ayant un thymome ont une hypogammaglobulinémie * Souvent un déficit cellulaire clinique associé : CMV, PCP, cryptococcose * Population lymphocytaire B sanguine : normale ou diminuée dans la moitié des cas * Hyperlymphocytose T sanguine oligoclonale de signification mal comprise * La thymectomie n'améliore pas l'hypogammaglobulinémie Tarr P. E. et al. Medecine 2001 Montella L. Ann. Mehmatol Barton A.D. Cancer. 1997 SYNDROME DE GOOD Etude rétrospective de 10 cas * Age au diagnostic de GS = 61 +/- 11 ans * Manifestations révélatrices Infections 6 bactériennes, virales, VZV, CMV, HSV Médiastinales 2 * Manifestations non infectieuses associées Iléite 3 ; cytopénies périphériques 2 ; myasthénie 1 * Taux moyen de gammaglobulines 3,4 +/- 1,8 g/l * CD4 sanguins 300/mm 3 : 5/10 * Histologie thymique AB = 7 ; A = 1 ; B2 = 1 Thymectomie = 9 (+ lobectomie, 1). Radiothérapie = 3 * Durée moyenne de suivi 7,7 ans * DCD 2 par progression tumorale THYMOME HYPOGAMMAGLOBULINEMIE Trebbia G. et al. ATS. 2007 DANS QUELLES SITUATIONS CLINIQUES LE PNEUMOLOGUE DOIT-IL RECHERCHER UN DEFICIT IMMUNITAIRE PRIMITIF? 1 infections bactériennes récidivantes à germes encapsulés et dilatations des bronches diffuses déficit HUMORAL 2 infections à staphylocoques, aspergillus, nocardia, b. cepacia déficit de PHAGOCYTOSE 3 infections opportunistes déficit CELLULAIRE 4 thymome 5 pneumopathie interstitielle lymphoide et/ou granulomateuse 6 Infections pulmonaires à mycobactéries non tuberculeuses DICV ET GRANULOMATOSE SYSTEMIQUE Aspects tomodensitométriques N = 18 granulomatose/insuffisance respiratoire restrictive Pneumopathie interstitielle 13 Nodules 8 (associés à pn. interst. 7) Bronchectasies isolées 3 associées 3 Adénopathies hilaires non compressives : % aspects TDM variés Park J.E. et al. Eur. J. Radiol Fasano M.B. Medecine 2001 Mechanic L.J. Ann. Intern. Med. 1997 DICV et GRANULOMATOSE SYSTEMIQUE Localisation des granulomes Fasano Mechanic N Adénopathies 22 7 médiastinales 5 abdominales 3 axillaires 2 cervicales 2 sus claviculaires 1 autres 11 Foie 14 7 Rate 6 1 Conjonctive 3 - Poumon 3 7 Cervelet ou méninge 1 1 Médullaire 1 1 Parotide - 1 Fasano M.B. et al. Medecine Mechanic L.J. et al. Ann. Intern. Med.1997 GRANULOMATOSE ET DICV Age Réf N Age extrême Age moyen , , ,3 1 Fasano M.B. et al. Medicine ; 75 : Mechanil L.J. et al. Ann. Intern. Med ; 127 : Bates C.A. et al. J. Allergy Clin. Immunol ; 114 : DICV ET GRANULOMATOSE SYSTEMIQUE Fréquence lors du DICV DICV granulomatose New York (1) Baltimore (2) 80 8 Birmingham (3) 47 2 Suresnes Mechanic L.J. et al. Ann. Intern. Med Fasano M.B. et al. Medecine Thickett K.M. et al. Q.J.M. 2002 DICV ET GRANULOMATOSE SYSTEMIQUE Chronologie diagnostique 1 granulomatose AVANT DICV 22/30 ( Fasano) 7/17 (Mechanic) 2 délai diagnostique variable pouvant atteindre 17 ans 3 âge moyen du diagnostic : 25 ans (chez sujet 18 ans : 20 %) DICV ET GRANULOMATOSE SYSTEMIQUE Particularités cliniques 1 fréquence élevée d'une SPLENOMEGALIE, isolée ou associée à une hépatomégalie : 85 % des cas 2 cytopénies périphériques fréquentes surtout si splénomégalie GRANULOMATOSE ET DICV Pathologies inflammatoires et systémiques associées Cytopénies périphériques Diarrhée/malabsorption (atrophie villositaire, maladie inflammatoire, pesudo-gvh) Lupus érythémateux, arthrite rhumatoide Cirrhose biliaire primitive, thyroidite, vitiligo, alopécie Brandt D. et al. Autoimmun. Rev. 2006 GRANULOMATOSE ET DICV Histologie Granulome sarcoidosique classique MAIS Association fréquente à pneumopathie interstitielle lymphoide Pneumopathie granulomato-lymphoide Bates C.A. et al. J. Allergy. Clin. Immunol ; 114 : DICV ET GRANULOMATOSE PULMONAIRE Influence pronostique * N = 69 DICV (Denver) * Groupe 1 (N = 29) pas de manifestations pulmonaires Groupe 2 ( N = 23) signes respiratoires cliniques Groupe 3 ( N = 18) signes respiratoires cliniques et radiologiques 3A : N = 13 LIP, granulomatose 3B : N = 5 fibrose * Survie moyenne 3A : 13,7 ans vs 28,8 autres groupes Lymphome 31 %/ 3A DICV avec LIP/granulomatose ont un moins bon pronostic (probablement DICV-LIP car survenue fréquente de lymphome). Bates C.A. et al. J. Allergy Clin. Immunol. 2004 DICV ET GRANULOMATOSE Lymphomes Tous les malades ayant un DICV ont une fréquence accrue de LNH, comme tous les malades ayant un déficit immunitaire Fréquence de survenue d'un LNH est mal connue chez les malades DICV granulomatose 2 cas (5 et 12 ans après diagnostic de DICV) Leguern V. et al. Eur. J. Haematol. 2003 DICV ET GRANULOMATOSE : CORRELATIONS PHENOTYPE LYMPHOCYTAIRE/PHENOTYPE CLINIQUE? Un déficit en lymphocytes B mémoire CD27+ IgD- IgMest associé à un groupe de DICV avec cytopénie périphérique Intérêt du phénotypage lymphocytaire sanguin pour individualiser des groupes de malades avec un phénotype particulier : Granulomatose 12/27 Splénomégalie 16/27 Hyperplasie lymphoide 13/27 Warnatz K. Blood Piqueras B. Clin. Immunol. 2003 DICV ET GRANULOMATOSE SYSTEMIQUE Conclusions (1) 1 - ne pas diagnostiquer une sarcoidose face à toute granulomatose non caséeuse 2 - associée à un déficit en lymphocytes B mémoire mais de physiopathologie incertaine 3 traitement : corticothérapie gammaglobulines (IV ou sous-cutanées) : efficaces vis-à-vis des épisodes infectieux mais pas de la granulomatose DICV ET GRANULOMATOSE Traitement par anti-tnf Influximab (1, 2) 2 cas Après échec de CS et γ IV Amélioration rapide, persistante à 18 mois Etanercept (3) 1 cas 1 Hatab A.Z. et al. J. Allergy Clin. Immunol Thatayatikom A. et al. Ann. Allergy Asthma Immunol Smith K.J. et al. Br. J. Dermatol. 2001 DIVD ET GRANULOMATOSE Cas isolés d'autres traitements Cyclosporine Ameratunga R. et al. Pathology ; 32 : Anti-CD20 Varoczyl et al. Haematologica ; 32 : DICV ET MALADIE GRANULOMATEUSE Conclusions (2) La signification de la granulomatose est mal connue : complication du DICV? infection virale associée? la sarcoidose classique serait-elle associée à un déficit immunitaire? GRANULOMATOSE ET DICV Rôle d'un agent infectieux? * Polymorphisme des gênes de plusieurs cytokines production accrue de TNF-α lors des DICVgranulomatoses * Taux sériques élevé de TNF-α lors des hémopathies associées au HHV-8 Hypothèse : granulomatose lors du DICV serait initiée par l'infection HHV-8, virus lymphotrope B Moromito Y. et al. Curr. Allergy. Asthma Rep : 5 : 370-5 DICV ET PNEUMOPATHIE LYMPHOIDE/GRANULOMATEUSE Rôle du HHV-8? * Dans sang : PCR + 6/9 DICV LIPGS vs 1/21 DICV sans pneumopathie * Immunohistochimie LANA 1 dans foie, poumon, moelle de 2/5 DICV-LIPGS, et PCR + dans le foie 3/3 * 2 LNH parmi 2 DICV-LIPGS PCR + dans le ganglion Wheat W.H. et al. J. Exp. Med. 2005 SARCOIDOSE : POURQUOI DES GRANULOMES? PARADOXE * Les
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