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L Encéphale (2008) 34, Disponible en ligne sur journal homepage: THÉRAPEUTIQUE Les antiépileptiques thymorégulateurs dans le traitement des symptômes
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L Encéphale (2008) 34, Disponible en ligne sur journal homepage: THÉRAPEUTIQUE Les antiépileptiques thymorégulateurs dans le traitement des symptômes comportementaux et psychologiques de la démence (SCPD) Anticonvulsant mood stabilizers in the treatment of behavioral and psychological symptoms of dementia (BPSD) D. Pinheiro Service de psychiatrie adulte, centre hospitalier Sainte-Marie, route de Montredon, B.P. 21, Le-Puy-en-Velay cedex, France Reçu le 17 mars 2006 ; accepté le 8 octobre 2007 Disponible sur Internet le 14 janvier 2008 MOTS CLÉS Démence ; Symptômes psychocomportementaux ; SCPD ; Antiépileptiques ; Thymorégulateurs Résumé Les démences, outre les troubles cognitifs prédominants qui les définissent, sont associées à des perturbations du comportement dont le retentissement est à différents niveaux un facteur déterminant dans la prise en charge de ces patients. Le traitement de ces symptômes psychocomportementaux est essentiel et s il n existe à l heure actuelle pas de solution thérapeutique satisfaisante pour ces troubles, il est nécessaire de chercher une alternative aux neuroleptiques usuellement employés, qui posent de réels problèmes de tolérance dans cette population âgée. Les antiépileptiques, dont certains ont montré une activité thymorégulatrice, font depuis quelques années l objet de recherches dans cette indication. Cette revue de la littérature a pour objectif d évaluer l intérêt et les limites des antiépileptiques thymorégulateurs (carbamazépine, acide valproïque, gabapentine, lamotrigine, topiramate, oxcarbazépine) dans le traitement des symptômes dits «non cognitifs» de la démence. L Encéphale, Paris, Adresse /$ see front matter L Encéphale, Paris, doi: /j.encep 410 D. Pinheiro KEYWORDS Dementia; Behavioral and psychological symptoms; BPSD; Anticonvulsants; Mood stabilizers Summary Introduction. Dementia, besides the dominant cognitive disorders that define it, is associated with behavioral disturbances, the consequences of which are, on various levels, a determining factor for the handling of these patients. The treatment of behavioral and psychological symptoms is essential and although, to date, no therapeutic solution is satisfactory, it is necessary to look for an alternative to the neuroleptics usually employed, which raise real problems of tolerance in this geriatric population. Background. For several years, anticonvulsants, among which some have shown mood stabilizing activity, have been the object of research in this indication. The purpose of this review of the literature is to assess the interest and the limits of anticonvulsant mood stabilizers (carbamazepine, valproic acid, gabapentin, lamotrigine, topiramate, oxcarbazepine) in the treatment of the so-called noncognitive symptoms of dementia. Their mechanism of action in mood disorders is not well known, but it would appear to be via the modulation of glutamate-mediated excitatory synaptic transmission and gamma-aminobutyric acid (GABA)-mediated inhibitory synaptic transmission that anticonvulsants might reduce behavioral symptoms in demented patients. Methods. The method employed in this work was a systematic bibliographic review, in which only the double-blind placebo-controlled studies or the clinically detailed enough open-labelled studies using validated scales were retained. Results. Among these medications, only carbamazepine demonstrated its efficacy in behavioral and psychological symptoms of dementia (BPSD) in controlled studies, notably that of Tariot et al. [J Am Geriatr Soc 42 (1994) and Am J Psychiatry 155 (1998) 54 61] and Olin et al. [Am J Geriatr Psychiatry 9 (2001) ], but with significant adverse events (sedation, hyponatremia, cardiac toxicity), particularly in the elderly and, being a strong enzymatic inducer, with a high likelihood of drug drug interactions. Valproic acid showed some interesting results in BPSD within a large number of open studies and case reports. However, among the five controlled studies that have been published [Curr Ther Res 62 (2001) 51 67; Am J Geriatr Psychiatry 9 (2001) 58 66; Int J Geriatr Psychiatry 17 (2002) ; Curr Alzheimer Res 2 (2005) and Am J Geraitr Psychiatry 13 (2005) ], none confirmed its efficacy on these symptoms. Regarding its tolerability in the geriatric population, no notable major side effect was reported (haematologic and hepatic effects are not more frequent than in the general population), except possible excessive sedation. Moreover, it appears that valproic acid could have neuroprotective effects, even if the contrary has been observed in a recent study. More studies need to be (and are being) conducted, notably on the interest of valproic acid in prophylaxis of BPSD. Gabapentin seems to be worthwhile and well tolerated in this indication, but no controlled study has been conducted to prove its efficacy, even if a quite important number of case reports and open studies have shown encouraging results. Concerning lamotrigine, which may potentially induce severe cutaneous side effects when administered with valproic acid, this drug has shown its efficacy in bipolar disorders and two recent case reports seem to indicate some interest in BPSD. Furthermore, lamotrigine appears to have neuroprotective effects. Although topiramate has shown interesting results in one open study in BPSD, its use in demented patients cannot be recommended because of its deleterious effect on cognitive functions. Oxcarbazepine, theorically, could be an alternative to carbamazepine, which is, as aforesaid, the only anticonvulsant that proved its interest in BPSD. However, no clinical study has yet been published to support this hypothesis. This drug is better tolerated than carbamazepine, but induces severe and more frequent hyponatremia. Discussion and conclusion. Finally, although we all know that antipsychotics should no longer be prescribed in the elderly, the treatment of behavioral and psychological symptoms of dementia remains a difficult problem, considering the lack of a real alternative to these medications. Anticonvulsant mood stabilizers are an interesting solution but none of them, other than carbamazepine, which did, but which is not better tolerated than the usual drugs in this population was able to prove its efficacy in this indication. Among these medications, valproic acid, gabapentin and lamotrigine should be studied further, and the neuroprotective effect of some of them is an interesting route for research. L Encéphale, Paris, 2008. Les antiépileptiques thymorégulateurs dans le traitement des SCPD 411 Le traitement des troubles psychocomportementaux de la démence fait classiquement appel aux neuroleptiques, dont la tolérance, même si les antipsychotiques atypiques ont apporté un progrès à nuancer eu égard au risque cérébrovasculaire pose un réel problème dans la population gériatrique [19]. À cet égard, les antipsychotiques font, depuis mars 2005, l objet de recommandations de prudence dans la population âgée démente, de la part des agences et autorités sanitaires françaises et européennes. L étude, initiée voilà plus de 15 ans, des antiépileptiques thymorégulateurs dans cette indication, cherche ainsi à en faire une alternative aux thérapeutiques classiquement proposées. Lebert et al. [18], dans leurs recommandations pour la prise en charge de l agitation chez le patient dément, citent d ailleurs l acide valproïque et la carbamazépine comme traitements possibles des états d agressivité et d agitation chez ces patients [18]. Nous écarterons délibérément de notre propos l action des prises en charge non médicamenteuses et celle des traitements spécifiques de la maladie d Alzheimer (anticholinestérasiques et mémantine) qui doivent être appliqués en première intention selon les recommandations en vigueur. Notons tout de même qu un grand nombre de symptômes comportementaux et psychologiques de la démence (SCPD) restent réfractaires à un premier traitement pharmacologique et que le National Institute of Clinical Excellence (NICE) anglais a pris récemment position sur le peu d efficience des anticholinestérasiques dans le traitement de la maladie d Alzheimer légère à modérée ou modérément sévère à sévère, ce qui est actuellement sujet à vives controverses. Méthodologie Mise à part la partie introductive de psychopharmacologie, qui a fait l objet d une recherche particulière, le corps de l article est basé sur une revue systématique de la littérature en langue anglaise effectuée dans la base de données MEDLINE, recueillant l ensemble des articles concernant d une part les différents antiépileptiques utilisés comme normothymiques et leurs propriétés pharmacologiques, d autre part le traitement des troubles psychocomportementaux de la démence (articles généraux et articles étudiant chacune des molécules dans cette indication). Les mots clés employés étaient : «carbamaz» ; «oxcarbamaz» ; «valpro» ; «divalpro» ; «gabapent» ; «lamotrig» ; «topiram» ; «anticonvulsants» ; «dementia» ; «behav» ; «BPSD» ; «agitat» ; «aggress», diversement combinés. Ont été retenus les études en double insu et les études ou rapports de cas suffisamment détaillés sur le plan clinique et/ou ayant utilisé des échelles validées. Éléments de psychopharmacologie. Anomalies du système GABAergique dans les démences Un certain nombre d antiépileptiques ont montré une action régulatrice de l humeur. Leurs mécanismes d action restent globalement mal connus tant en ce qui concerne leurs effets anticonvulsivants que leurs effets antimaniaques et thymorégulateurs. Cependant, on pense que les antiépileptiques modulent, en particulier, les effets inhibiteurs du GABA. Des études récentes tendent à montrer une implication de l acide gamma-aminobutyrique (GABA) dans les symptômes psychologiques et comportementaux de la maladie d Alzheimer et des démences vasculaires. Les analyses postmortem, les techniques d imagerie (PET-scan, SPECT), l utilisation de marqueurs du GABA dans le liquide céphalorachidien et dans le plasma semblent montrer une diminution des taux de GABA dans le système nerveux central des sujets déments [17]. Ces anomalies du GABA dans la démence ont des implications thérapeutiques, puisque plusieurs molécules agissant sur le GABA semblent avoir une efficacité sur l agitation et l agressivité, telles les benzodiazépines ou certains antiépileptiques. Les différents antiépileptiques thymorégulateurs Le mode d action de la carbamazépine, dérivé iminostilbène proche des antidépresseurs tricycliques, n est que partiellement connu. On pense entre autres mécanismes qu elle entraînerait une up-regulation des récepteurs GABA B. L oxcarbazépine, 10-keto-analogue de la carbamazépine, n en diffère structurellement que par un atome d oxygène supplémentaire, mais a de ce fait un métabolisme totalement différent. La carbamazépine est un inducteur enzymatique, rendant certaines associations médicamenteuses problématiques chez le sujet âgé (anticoagulants, certains antiarythmiques). L oxcarbazépine, dont le métabolite actif agit par une voie indépendante du cytochrome P450, a beaucoup moins d inconvénients. Si la toxicité hématologique, hépatique et cardiaque apparaissent moindres, le risque d hyponatrémie est particulièrement à prendre en compte dans cette population. Enfin, les effets sédatifs de la carbamazépine sont un facteur de comorbidité, puisqu ils majorent le risque de chutes, d une part, et favorisent, d autre part, l alitement et les complications qui s ensuivent (risques thromboembolique et infectieux notamment). Le risque de sédation excessive est également un effet secondaire possible de l acide valproïque dans la population gériatrique. Ses propriétés pharmacologiques découlent principalement d une inhibition de la GABA transaminase. Il est responsable d interactions médicamenteuses à prendre en considération chez les patients âgés, notamment avec les anticoagulants. Parmi ses effets indésirables, outre la sédation, on a pu noter des cas de syndromes extrapyramidaux [15]. La toxicité hépatique ou hématologique n est pas plus fréquente que dans la population générale. Il existe en outre dans la littérature, des cas d hyponatrémie sous valproate, par un mécanisme de sécrétion inappropriée d hormone antidiurétique [11]. Parmi les nouveaux antiépileptiques qui ont en commun d avoir globalement un profil de tolérance plus favorable, la gabapentine et le topiramate agissent, comme l acide valproïque, par un effet GABAergique, alors que le mode d action de la lamotrigine, qui inhibe la recapture de la sérotonine, de la noradrénaline et de la dopamine, se rapproche de celui d un antidépresseur. Bien que la gabapentine soit un dérivé du GABA, son mode d action est plus complexe. Il semblerait qu elle agisse sur le transporteur du GABA de façon à inhiber sa recapture. Il n a 412 D. Pinheiro pas été observé d interaction médicamenteuse notable et ses effets indésirables sont peu nombreux et généralement bénins (asthénie, ataxie, tremblements, vomissements). La lamotrigine diminue l excitabilité neuronale en bloquant les canaux sodiques et calciques, ce qui se traduit par une diminution de la libération de glutamate. Elle aurait également un effet sérotoninergique [42]. De plus, la lamotrigine semble avoir des effets neuroprotecteurs [26]. De manière générale, elle ne doit pas être associée à l acide valproïque à cause du risque de rash cutané sévère. Chez le sujet âgé, plus spécifiquement, on a constaté des états d agitation induits par le traitement, ainsi que, rarement, des mouvements anormaux de type extrapyramidaux, cérébelleux ou choréoathétosiques [6]. Elle n est, en revanche, que modérément sédative. Molécule chimiquement originale, le topiramate est un monosaccharide dérivé du d-fructose. Son mode d action est mal connu. Il agirait notamment en potentialisant la transmission GABAergique par un mécanisme distinct de celui des benzodiazépines (son action n est, en effet, pas inhibée par le flumazénil). Il réduirait par ailleurs l action excitatrice du glutamate. Son association avec les inhibiteurs de l anhydrase carbonique augmenterait le risque de lithiase rénale et il semble interagir avec la digoxine et la metformine. Plusieurs études montrent, en outre, que le topiramate a des effets délétères sur la cognition [26,48]. Efficacité des antiépileptiques dans le traitement des SCPD : revue de la littérature La carbamazépine Les premiers essais contrôlés étudiant les antiépileptiques dans le traitement des troubles du comportement du sujet dément ont concerné la carbamazépine. Préalablement, son intérêt avait été suggéré par plusieurs rapports de cas ou essais ouverts qui de manière générale, montraient une efficacité de la carbamazépine sur les états d agitation, soit après échec des neuroleptiques, soit en association avec ceux-ci, avec une tolérance généralement bonne, même chez des patients présentant des problèmes médicaux multiples [5,20,8,21,32]. Ces premiers résultats positifs, qui portaient sur un total de 69 patients, ont été étayés par des essais contrôlés. Le premier essai, publié par Chambers et al., en 1982, a eu des résultats négatifs, mais de nombreuses erreurs méthodologiques pourraient avoir expliqué ces résultats (administration non contrôlée d autres médications, faible taux plasmatique de carbamazépine) [1]. À l inverse, trois essais contrôlés plus récents, recrutant un total de 97 patients, se sont tous révélés positifs. En 1994, Tariot et al., dans une étude croisée, non randomisée, contre placebo, menée sur 25 patients, ont montré des effets encourageants de la carbamazépine sur l agitation [43], résultats confirmés en 1998 par les mêmes auteurs dans une étude contrôlée multicentrique sur 51 patients [44]. Les effets indésirables rapportés étaient principalement une sédation et une ataxie. Les auteurs précisent que, si la carbamazépine semble bien tolérée à court terme, il ne faut pas perdre de vue qu à plus long terme, elle induit son propre métabolisme et interagit avec un grand nombre de médicaments, ce qui modifie son efficacité et sa toxicité. Dans le troisième essai randomisé, contre placebo, en double insu, une moyenne de 100 mg/j de carbamazépine était administrée à 21 patients déments avec agitation ou troubles psychotiques modérés, qui n avaient pas répondu aux antipsychotiques [31]. Une amélioration significative a été constatée sur les manifestations d hostilité et les effets secondaires rapportés étaient considérés comme modérés. Ainsi, même si plusieurs études tendent à démontrer que la carbamazépine est efficace sur l agitation du sujet dément, le problème des risques liés aux interactions médicamenteuses a conduit à chercher à évaluer d autres molécules parmi les antiépileptiques. L oxcarbazépine L oxcarbazépine n a pas à ce jour fait l objet de publications étudiant son efficacité dans les SCPD. Cependant, son profil d action similaire à celui de la carbamazépine permet de supposer qu elle pourrait être une solution intéressante du fait de sa meilleure tolérance. L acide valproïque Le divalproate de sodium fait depuis quelques années l objet d études d efficacité et de tolérance chez les patients déments présentant des symptômes d agressivité ou d agitation. Les données préliminaires issues des rapports de cas et essais ouverts publiés depuis 1993 suggèrent que ce traitement pourrait être une solution efficace et sûre [27,40,33,16,30]. Trois études prospectives, publiées entre 1995 et 1998, et représentant un total de 38 patients, rapportent de la même manière des résultats positifs, avec des effets secondaires généralement bénins, transitoires ou réversibles après simple réduction de posologie [23,9,12]. Les premiers essais cliniques multicentriques, randomisés, en double insu, contre placebo, publiés en 2001, étaient des études préliminaires dont l objectif était d évaluer la sécurité d emploi du divalproate de sodium dans la population âgée démente, mais dans lesquelles étaient également examinés ses effets sur l agitation et l agressivité. Réunissant 172 patients, l étude de Tariot et al. était menée sur six semaines, mais 54 % des patients traités, dont 22 % du fait d effets indésirables, ont dû interrompre prématurément l étude, qui elle-même a été suspendue avant son terme. La dose moyenne de divalproate de sodium utilisée était de 1000 mg/j. Certes, une diminution de l agitation a été constatée, mais l interprétation des résultats, compte tenu du grand nombre d interruptions de traitement, ne peut être considérée comme fiable. La seule conclusion que l on puisse en tirer est que l usage de doses élevées de divalproate dans cette population est associé à une fréquence inacceptable d effets indésirables [45]. L étude de Porsteinsson et al. regroupait 56 patients et la dose moyenne de divalproate employée était de 826 mg/j : elle n a pas pu mettre en évidence de différence significative entre le groupe traité et le groupe témoin en termes d efficacité. Des effets indésirables sont survenus chez 68 % des patients sous valproate, mais aucun n a dû interrompre l essai [34]. Ce travail s est prolongé en 2003 par un essai ouvert incluant 46 des 56 patients précédents, à qui a Les antiépileptiques thymorégulateurs dans le traitement des SCPD 413 été administrée pendant six semaines supplémentaires une dose moyenne de 851 mg/j de divalproate de manière non contrôlée. À l issue du traitement, le score BPRS était diminué de tr
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