Journal International de Santé au Travail. Maladies dysimmunitaires non allergiques d origine professionnelle. (Mise au point)

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Journal International de Santé au Travail Année 2012 Volume 1 Maladies dysimmunitaires non allergiques d origine professionnelle. (Mise au point) Non allergic immunological diseases and occupational exposure.
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Journal International de Santé au Travail Année 2012 Volume 1 Maladies dysimmunitaires non allergiques d origine professionnelle. (Mise au point) Non allergic immunological diseases and occupational exposure. G. Soula (1), F. Deschamps (1), J. Chabanais- Motin (1), F-X. Lesage (1), J-L. Pennaforte (2) (1) Unité fonctionnelle de pathologie professionnelle et santé au travail, Hôpital Sébastopol, 48, rue de Sébastopol, Reims Cedex. (2) Département de Médecine Interne, Hôpital Robert Debré, Reims Cedex Adresse de correspondance : Professeur F. DESCHAMPS. U.F. Pathologie Professionnelle et Santé au Travail. Hôpital Sébastopol. 48 rue de Sébastopol Reims Cedex. France Tel : ; Fax : Résumé Propos. Les maladies immunologiques sont des pathologies rares et multi factorielles. Des facteurs étiologiques environnementaux, notamment professionnels sont parfois suspectés. Une synthèse des connaissances les plus récentes concernant les maladies dysimmunitaires non allergiques d origine professionnelle est proposée afin d orienter le praticien dans ses recherches étiologiques. Actualités et points forts. Un certain nombre de facteurs professionnels sont régulièrement incriminés dans la genèse de sclérodermie systémique, la polyarthrite rhumatoïde, le lupus érythémateux aigu disséminé, la dermatopolymyosite, le syndrome de Sharp, certaines glomérulonéphrites voire les angéites nécrosantes. Par ailleurs l association de pathologies auto immunes associées à une pneumoconiose est également rapportée. Les principaux toxiques désignés sont la silice, les solvants, les résines époxydiques, les amines aromatiques, et l amiante. Un classement en trois groupes de ces pathologies auto immunes suspectes d être d origine professionnelle est proposé en fonction du degré de probabilité étiologique: Le premier ensemble regroupe les maladies auto immunes pour lesquelles le lien de cause à effet est documenté par des études épidémiologiques validées. Le second concerne les maladies dont les symptômes sont rythmés par l activité professionnelle. Le troisième groupe rassemble les maladies auto-immunes dont l origine professionnelle est seulement évoquée à la lumière de publications de cas isolés. Perspectives et projets. Il est souvent difficile d établir un lien de cause à effet entre un toxique professionnel et une maladie auto immune. Des études épidémiologiques dont la méthodologie est éprouvée permettront à terme de valider certains liens, actuellement uniquement suspectés. J Int Santé Travail 2012;1:20-38. Abstract Purpose. Immunological diseases are rare. Several environmental substances and specially occupational factors have been reported to induce these diseases. This paper is a synthesis of actual knowledges about immunological diseases induced by occupational factors. Current knowledge and key-points. Occupational factors are suspected in genesis of scleroderma, arthritis rheumatoid, lupus, dermatopolymyositis, Sharp Syndrom, glomerulonephritis, necrotizing vasculitides. Pneumoconiosis associated with immunological diseases are although reported. The main occupational substances are silica, solvents, epoxy resins, aromatic amines, and asbestos. We order these immunological diseases into three groups : the first group is about immunological diseases for which the occupational factor is demonstrated by epidemiological studies. The second group is about immunological diseases having an occupational rythm and for those we find several case reports. The last group concerns immunological diseases with occupational factors only suspected. Future prospects and projects. It is difficult to establish a relationship between a poison and an immunological disease. Epidemiological studies give significant data about a relation between scleroderma and silica, scleroderma and solvents, rheumatoid arthritis and silica. We still need other epidemiological studies to confirm other occupational factors suspected in immunological diseases occurence. Mots clés : Maladies immunologiques. Exposition professionnelle favorisante. Keywords : Immunological diseases. Occupational exposure. 1. Avant propos : Les maladies dysimmunitaires non-allergiques ou maladies systémiques sont définies comme des «Affections traduisant des lésions d organes cibles dues à une réaction immunitaire dirigée contre des autoantigènes, exprimés par les tissus de l organisme». Il est habituel de classer ces maladies auto immunes en deux principaux groupes : Les maladies auto immunes spécifiques d organes, et les maladies auto immunes systémiques. Parmi ces nombreuses pathologies, les plus connues sont le lupus érythémateux aigu disséminé, la polyarthrite rhumatoïde, le syndrome de Gougerot - Sjögren, la sclérodermie systémique, la dermatopolymyosite. D autres pathologies auto-immunes comme certaines glomérulonéphrites ont pu être rattachées au groupe des maladies de système. L étiologie de ces maladies de système est encore mal connue de nos jours. Les études de modèles animaux et celles traitant des pathologies humaines ont montré la multiplicité des facteurs étiologiques : anomalies immunologiques liées à l individu et à son contexte génétique, environnement, virus... L objet de cet article est d étudier plus spécifiquement la part professionnelle démontrée ou suspectée dans la genèse de ces maladies. La méthodologie employée a consisté à effectuer une revue la plus complète possible de la littérature médicale. Les articles concernant les asthmes, les alvéolites allergiques extrinsèques, les eczémas professionnels, qui sont des maladies caractérisées par un mécanisme allergique en totalité ou en partie ont été écartés. De même, les publications s appuyant sur des études épidémiologiques non fiables ont été exclues. Les manuscrits rapportant les résultats des études épidémiologiques comportant des résultats avec risques élevés et statistiquement significatifs concernant le lien toxique professionnel - maladie auto-immune ont été retenus. Les articles relatant des cas de maladies auto-immunes suspectes d être d origine professionnelle et comportant une rythmicité des symptômes en fonction de l activité professionnelle ont été étudiés. Les articles traitant de rapports de cas ont également été pris en considération. 21 Les maladies immunologiques d origine professionnelle sont classées en trois groupes en fonction de l intensité de la relation toxique-profession. Le premier groupe rassemble les maladies auto-immunes ayant un lien étroit avec un toxique professionnel. Les résultats sont issus d études épidémiologiques dont la méthodologie est validée. Le second ensemble regroupe les maladies immunologiques possédant une liaison avec un toxique professionnel plus discutable. Le troisième groupe agrège les maladies dont le lien de cause à effet avec un toxique professionnel est faible. Ces données sont issues en majorité de rapports de cas sporadiques. 2. Actualité et points forts Sclérodermie Facteur étiologique suspecté = Silice : L étude des relations entre sclérodermie systémique et exposition à la silice a fait l objet de nombreuses études épidémiologiques. En 1957, Erasmus fut le premier à identifier parmi 8000 mineurs d or d Afrique du Sud, 16 sujets atteints de sclérodermie systémique. Il s agissait d une proportion anormalement élevée comparativement à l incidence relevée dans la population générale ( entre 2 et 20 cas par an et par million d habitants, contre 2 pour 1000 dans l étude d Erasmus ). Par ailleurs, 6 cas présentaient une silicose associée, permettant de considérer l apparition de ces deux pathologies indépendamment [1]. Une autre étude épidémiologique réalisée en République Démocratique Allemande en 1985, montrait que l exposition à la silice multipliait par 25 le risque d apparition de sclérodermie systémique, sachant que la présence d une silicose le multipliait par 110 [2]. La silice agirait en effet comme adjuvant à l augmentation de la réponse auto-immune non spécifique, en déclenchant ou en accélérant son développement, mais elle requiert un autre facteur pour briser la tolérance immunitaire [2 ]. Les études en cours (2011), tentent de comprendre ce mécanisme en étudiant l altération du CD95/Fas et la réduction des CD4+25+FoxP3+regulatory T cells [2 ] Facteur étiologique suspecté = Solvants : De nombreuses études épidémiologiques ont souligné l existence d un lien étroit et statistiquement significatif entre l apparition d une sclérodermie systémique et une exposition professionnelle aux solvants. Une étude japonaise réalisée par Yamakage en 1980, montrait que sur 233 travailleurs engagés dans les processus de polymérisation de résines époxydiques, et exposés aux solvants, 6 présentaient des signes de sclérodermie cutanée, soit une incidence de 2,58 pour 100. (Le bis 4 amino-3 méthyl cyclohexyl méthane était le solvant suspecté) [6]. Diot et coll. ont trouvé un risque significativement plus élevé de survenue d une sclérodermie systémique après exposition aux solvants chlorés (et en particulier au trichloroéthylène) aux solvants aromatiques et au White Spirit [7]. Une étude de Nietert concluait à l existence d un risque significativement plus élevé pour une exposition intense au trichloroéthylène [8]. Enfin, une méta analyse de Aryal, réalisée en 2001, reprenait les différentes études cas-témoins menées entre 1966 et Elle concluait à une association 22 significativement positive entre exposition aux solvants et l apparition d une sclérodermie systémique [9]. En 2009, une étude de cas dans un contexte d exposition prolongée au aboutit aux mêmes conclusions [9 ] Facteur étiologique suspecté = Monochlorure de vinyle : Des syndromes sclérodermiformes associant acro-ostéolyse, syndrome de Raynaud, aspect sclérodermique des mains et des pieds ont été rapportés parmi des sujets exposés au monochlorure de vinyle lors du décroûtage d autoclaves de polymérisation. Selon les auteurs, la prévalence pour les sujets exposés était de 0,5 à 3 pour 100 [10]. Cette pathologie est d ailleurs reconnue au tableau n 52 du régime général Autres toxiques : De nombreux rapports de cas après exposition à différentes classes de solvants [4, 13, 6], ont été publiés. L apparition d une sclérodermie systémique parmi des soudeurs [5], chez un imprimeur exposé au talc [11], ou bien après inhalation de cresol par une secrétaire [12] a été mentionné. Un cas de syndrome sclérodermiforme anecdotique chez un forgeron exposé aux goudrons et aux huiles a été décrit en 1950 [6,4]. Une classification établissant un niveau de corrélation entre pathologies auto-immunes et facteurs d exposition professionnels est proposée dans le tableau 1. Afin de faciliter la consultation de cette synthèse, les référence bibliographiques n ont pas été reportées. En résumé, il est possible de valider l existence d un lien causal fort entre la sclérodermie d une part et l exposition à la silice et aux solvants notamment chlorés d autre part Lupus érythémateux aigu disséminé Il est fait état dans la littérature de plusieurs rapports de cas de lupus suspects d être induits par des toxiques professionnels en raison de la rythmicité de l apparition des symptômes en fonction du travail. Des observations de lupus apparu chez des coiffeurs furent suspectés d être dus aux cosmétiques et plus spécifiquement aux amines aromatiques des teintures capillaires et des produits pour permanentes. [14,15,16]. Une expérience japonaise de Suzue et coll. en 1973 a décrit chez la souris l apparition d une vascularité inflammatoire après application cutanée de substances cosmétiques contenant des dérivés aromatiques [15]. De manière plus anecdotique, des cas de lupus induits par la silice, les résines époxydiques, les monomères vinyliques, les métaux lourds, les ultra violets, l hydrazine ont été relevés. Concernant le trichloréthylène : il augmenterait la fabrication d anti-corps et donc l activation des Lymphocites T CD4+ [15 ]. Même mécanisme pour les pesticides, mais leur type n est pas connu [15 ]. Quant à la silice, il semblerait que le risque augmente avec la durée d exposition [15 ] La prévalence des anticorps anti-nucléaires parmi les mineurs de charbon silicosés atteint 35 à 45 pour 100. Par ailleurs, l association lupus-silicose chez des mineurs de charbon renforce l hypothèse du rôle inducteur de la silice dans l apparition du lupus. Mais ces dernières hypothèses restent à valider [17]. 23 Enfin des associations fortes et significatives, mais de faible prévalence, ont été constatées chez les dentistes exposés au mercure ; des associations plus faibles ont été rapportées dans le cas de travail posté ou de professionnels de la santé en relation avec des patients.[17 ] Les lupus suspects d être d origine professionnelle évoquent souvent les symptômes de ceux induits par des médicaments, à savoir une présence d anticorps antinucléaires sans anticorps anti- DNA natifs, une présence fréquente d anticorps anti histones, et l absence habituelle d hypocomplémentémie. De plus les atteintes rénales et neurologiques sont rares. Les manifestations cliniques régressent à l arrêt de l exposition en quelques jours ou semaines alors que la persistance des anomalies biologiques est plus longue. Mais ces caractéristiques ne sont pas systématiquement retrouvées. Il conviendrait de les valider par la mise en route d études épidémiologiques [14, 15]. Le lien causal lupus érythémateux aigu disséminé-toxique professionnel peut donc être considéré comme faible pour les toxiques précédemment cités, hormis pour les amines aromatiques avec lesquelles le lien causal peut être considéré comme moyen Dermatopolymyosite ( DPM) Il existe peu d études épidémiologiques concernant la recherche d un lien entre dermatopolymyosite et facteurs professionnels. En revanche, une rythmicité liée au travail fut constatée par De Bandt et coll.[18]. Dans cet article de 1990, 3 cas de DPM sont décrits chez des sujets professionnellement exposés aux colles cyanoacrylates. Une classification des activités professionnelles en fonction du lien avec les maladies immuno-allergiques est proposée dans le tableau 2. Koeger et coll. [19] rapportent, en 1991, 3 observations de DPM parmi les 22 cas suivis entre 1979 et Les DPM étaient apparues chez 2 hommes et 1 femme ayant été exposé professionnellement et respectivement pendant 5,16, et 21 ans à la silice. Forestie - Auter et coll. [20] relatent en 1997 un cas de DPM aux solvants chez une artiste peintre. Il n y a pas d autre cas décrit dans la littérature hormis celui d une intoxication volontaire par ingestion et inhalation de pétrole ayant déclenché une DPM chez un homme de 20 ans. Il guérit après la mise en route d un traitement par corticoïdes [20]. Au total un lien causal faible entre la dermatopolymyosite et certains toxiques professionnels peut être retenu. Pour l association dermatopolymyosite - colles aux cyanoacrylates, un lien «moyen» de cause à effet peut être proposé Polyarthrite rhumatoïde ( PR ) Une étude de cohorte confirme l augmentation statistiquement significative de la prévalence de la PR parmi les travailleurs du granit exposés à la silice. Trente cinq des 1026 travailleurs du granit étaient atteints de PR, parmi eux, 4 seulement de silicose. L incidence de la PR s établit donc dans cette étude à 1,69 /1000 par an contre 0,24 / 1000 par an pour la population masculine non exposée [27]. Kahn en 1989 évoque la polyarthrite rhumatoïde des peintres Renoir et Dufy, la maladie goutteuse de Rubens (qui pour Appelboom serait une polyarthrite rhumatoïde) et la sclérodermie systémique de Paul Klee 24 [21]. Une hypothèse suggère que les peintres polyarthritiques manieraient plus de teintes vives et riches en métaux lourds que les autres. Enfin, 3 cas de polyarthrites rhumatoïdes parmi des peintres professionnels furent observés de 1977 à Ils concernaient l utilisation de techniques et de couleurs différentes avec un seul produit commun, outre les supports et les instruments : l essence de térébenthine [22]. En résumé la liaison polyarthrite rhumatoïde silice s avère être forte. [22 ] Le lien de cause à effet concernant les autres toxiques cités peut être considéré comme faible ; par exemple, l huile minérale augmente le risque de PR chez les patients porteurs de Facteur Rhumatoide positif et d AC anti-citruline positif[22 ]. Les études les plus récentes nous permettent par ailleurs d ébaucher un profil de postes corrélés à l augmentation de la prévalence de PR : - chez les hommes : transports, agriculture, travaux publics, stations service ; - chez les femmes : infirmerie, gravure [22 ] 2.5. Syndrome de Sharp Le syndrome de Sharp est une connectivite mixte caractérisée par une combinaison de signes cliniques appartenant à d autres connectivites : le lupus érythémateux disséminé, la sclérodermie, la dermatopolymyosite, et la polyarthrite rhumatoïde. Seuls quelques rapports de cas ont été publiés à ce sujet. Ainsi, Kahn évoque dans un article de 1991, 4 cas de syndrome de Sharp chez des sujets exposés professionnellement à la manipulation de monomères vinyliques [16] Glomérulonéphrites auto immunes Les études épidémiologiques cherchant à évaluer l association entre silice, silicose et glomérulonéphrites sont contradictoires. L une montre une association statistiquement significative entre une élévation de la créatinine et la survenue d une silicose [23]. Dracon et coll. ont noté à travers une étude menée parmi les mineurs de charbon silicotiques une prévalence de ces glomérulonéphrites de 26 % [25, 26]. En revanche, une autre étude conclut à une association non significative [24]. Il existe par ailleurs de nombreux rapports de cas. En 1990, Sauvaget et coll. publient l observation d un prothésiste dentaire présentant une silicose et une glomérulonéphrite membrano-proliférative [24]. En 1992, A. Talaszka et coll. rapportent l observation d une glomérulonéphrite rapidement progressive chez un ancien mineur de fond silicotique [25]. La présence d anticorps ANCA (auto anticorps anti - cytoplasme des polynucléaires neutrophiles) de type myéloperoxydasique est rapporté à plusieurs reprises. Ce résultat fait évoquer une éventuelle relation avec la silice connue pour provoquer certains troubles immunitaires [25]. L étiologie de ces glomérulopathies pourrait donc être immunologique mais aussi liée à l activité toxique directe de la silice [24,23]. En résumé et dans l état actuel des connaissances, le lien causal glomérulonéphrite auto immune - silice peut être considéré comme faible. Concernant les autres toxiques, seule une étude de 2011 menée sur 50 soudeurs à l arc montre l absence de lien statistiquement signifiant entre l exposition aux fumées de la soudure à l arc et l apparition de béta-2 micro-globuline dans les urines.[25 ] 25 2.7. Angéites nécrosantes ou leucocytoclasiques des vascularites On ne trouve sur le sujet que des rapports de cas. Une angéite nécrosante est citée par Klockars et coll. en 1987, chez un tailleur de granite [27], et par Vigliani et Pernis chez un silicotique[28]. Par ailleurs une angéite leucocytoclasique fut suspectée de compliquer l évolution d une silicose suite à une intoxication par l AJAX [29]. De même, une étude cas témoin rapporte que l exposition à la silice pourrait être un facteur de risque chez les sujets porteurs de vascularite-anca+ [29 ] 2.8. Polyradiculonévrites Avancé en 2010 (étude descriptive [44], étude de cas [44 ]), le lien entre l apparition de lésions neurodégénératives auto-immunes et l exposition avec un aerosol de cervelle porcine dans les abattoirs a de nouveau été étudiée en 2011[44 ] Par ailleurs, un rapport de 7 cas suivis durant 11 ans en Afrique du sud suggère un lien qui reste à confirmer entre la maladie de Guillain-Barré et l exposition aux Organophosphorés [45] Enfin, l étude des facteurs de risques professionnels associés à la SEP a suscité de multilples études ces dix dernières années : en 2001, la neurotoxicité des solvants organiques, connue depuis le XIXe siècle, est
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