MONOGRAPHIE. Fibristal MC. acétate d ulipristal. comprimé à 5 mg. Modulateur sélectif des récepteurs de la progestérone (SPRM)

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MONOGRAPHIE Pr Fibristal MC acétate d ulipristal comprimé à 5 mg Modulateur sélectif des récepteurs de la progestérone (SPRM) Watson Laboratories, Inc. Date de préparation : 19 juin Chipeta Way
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MONOGRAPHIE Pr Fibristal MC acétate d ulipristal comprimé à 5 mg Modulateur sélectif des récepteurs de la progestérone (SPRM) Watson Laboratories, Inc. Date de préparation : 19 juin Chipeta Way Salt Lake City, UT ÉTATS-UNIS Distribué par : N o de contrôle : Actavis Specialty Pharmaceuticals Co. Mississauga (Ontario) L5N 2B8 CANADA Fibristal est une marque de commerce d Actavis, Inc., utilisée sous licence par Actavis Specialty Pharmaceuticals Co. Page 1 of 30 Table des matières PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ... 3 RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT... 3 INDICATIONS D EMPLOI ET USAGE CLINIQUE... 3 CONTRE-INDICATIONS... 3 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS D EMPLOI... 4 RÉACTIONS INDÉSIRABLES... 6 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION SURDOSAGE MODE D ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE STABILITÉ ET CONSERVATION DIRECTIVES PARTICULIÈRES DE MANIPULATION FORMES PHARMACEUTIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES DONNÉES PHARMACEUTIQUES ESSAIS CLINIQUES TOXICOLOGIE PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR Page 2 de 30 Pr Fibristal MC acétate d ulipristal PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT Voie d administration Voie orale Forme pharmaceutique et teneur Comprimé à 5 mg Ingrédients non médicinaux cliniquement importants Voir la section Formes pharmaceutiques, composition et conditionnement pour connaître la liste complète des ingrédients. INDICATIONS D EMPLOI ET USAGE CLINIQUE Fibristal (acétate d ulipristal) est indiqué dans les cas suivants : traitement des signes et symptômes modérés à graves de fibromes utérins chez les femmes adultes en âge de procréer qui sont admissibles à la chirurgie. La durée du traitement est limitée à 3 mois. Gériatrie (65 ans et plus) : L innocuité et l efficacité de Fibristal n ont pas été établies chez les femmes âgées de 65 ans et plus. Pédiatrie (moins de 18 ans) : L innocuité et l efficacité de Fibristal n ont pas été établies chez les femmes âgées de moins de 18 ans. CONTRE-INDICATIONS Fibristal est contre-indiqué chez les femmes qui présentent une hypersensibilité à l'acétate d ulipristal ou à tout ingrédient de la formulation. Voir la section Formes pharmaceutiques, Composition et Conditionnement de la monographie pour connaître la liste complète des ingrédients. Page 3 de 30 Fibristal est contre-indiqué pendant la grossesse et chez les femmes qui allaitent. Fibristal est contre-indiqué chez les femmes ayant des saignements génitaux d'étiologie inconnue ou pour des raisons autres que des fibromes utérins. Fibristal est contre-indiqué chez les femmes atteintes d un cancer de l'utérus, du col utérin, de l'ovaire ou du sein. En raison de l absence de données sur l innocuité à long terme, la durée du traitement ne devrait pas dépasser plus de 3 mois d'utilisation continue. MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS D EMPLOI L acétate d'ulipristal ne doit être prescrit qu après un diagnostic minutieux. La grossesse doit être exclue avant le traitement. Contraception L utilisation concomitante d un contraceptif oral contenant uniquement un progestatif, d un dispositif intra-utérin libérant un progestatif ou d un contraceptif oral combiné n est pas recommandée. Bien que la plupart des femmes prenant une dose thérapeutique d acétate d ulipristal présentent une anovulation, une méthode non hormonale de contraception est recommandée pendant le traitement. Insuffisance hépatique L acétate d'ulipristal n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou grave, sauf si la patiente est suivie de près. Insuffisance rénale L insuffisance rénale ne devrait pas altérer de façon importante l'élimination de l'acétate d'ulipristal. En l'absence d'étude spécifique, l'acétate d ulipristal n'est pas recommandé chez les patientes souffrant d'insuffisance rénale modérée ou grave, sauf si la patiente est suivie de près. Traitements concomitants Aucun ajustement de la dose n'est recommandé chez les patientes recevant Fibristal et des inhibiteurs légers de la CYP3A4. L administration concomitante d inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A4 (p. ex., clarithromycine, kétoconazole, érythromycine) et d acétate d ulipristal n est pas recommandée. Page 4 de 30 Lors de la prescription d acétate d'ulipristal aux patientes recevant des inducteurs du CYP3A4, le taux plasmatique de l acétate d'ulipristal peut être réduit. L utilisation concomitante d acétate d'ulipristal et de puissants inducteurs enzymatiques (p. ex., rifampicine, carbamazépine, phénytoïne, millepertuis) n est pas recommandée. Patients asthmatiques L utilisation chez les femmes atteintes d'asthme grave insuffisamment contrôlé par des glucocorticoïdes oraux n'est pas recommandée. Changements endométriaux L acétate d'ulipristal possède une action pharmacodynamique spécifique sur l'endomètre. Une augmentation de l épaisseur de l endomètre peut se produire. Si l épaississement de l endomètre persiste encore 3 mois après la fin du traitement et le retour des règles, une investigation selon les pratiques cliniques usuelles peut être nécessaire afin d exclure des pathologies sous-jacentes. Des changements au niveau de l histologie de l endomètre peuvent être observés chez les patientes traitées par l acétate d ulipristal. Ces changements sont réversibles après l arrêt du médicament. Ces changements histologiques sont désignés comme «Changements endométriaux associés au modulateur du récepteur de la progestérone» (Progesterone Receptor Modulator Associated Endometrial Changes Ŕ PAEC) et ne doivent pas être confondus avec une hyperplasie endométriale. En l absence de données sur l innocuité lors d une exposition continue supérieure à 3 mois ou lors de la répétition de périodes de traitement de 3 mois, le risque d effets indésirables sur l endomètre est inconnu si le traitement est prolongé; c est pourquoi la durée du traitement ne doit pas dépasser 3 mois. Profil des saignements Les patientes devraient être informées du fait que le traitement par l acétate d ulipristal entraîne généralement une diminution significative des saignements menstruels ou une aménorrhée dans les premiers 10 premiers jours du traitement. Si les saignements excessifs persistent, les patientes devraient en informer leur médecin. Les règles réapparaissent généralement dans les 4 semaines qui suivent la fin du traitement. Populations particulières Femmes enceintes : L utilisation de Fibristal est contre-indiquée pendant une grossesse existante ou soupçonnée. L'étendue de l'exposition pendant la grossesse au cours des essais cliniques est très limitée. Femmes allaitantes : On ignore si l'acétate d'ulipristal est excrété dans le lait maternel. Toutefois, il est détecté dans le lait de rates allaitantes. Parce que de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel, le risque pour l'enfant allaité ne peut être exclu. L'allaitement tout en prenant Fibristal n'est pas recommandé. Page 5 de 30 Pédiatrie (moins de 18 ans) : L innocuité et l efficacité de Fibristal n ont pas été établies chez les femmes âgées de moins de 18 ans. Gériatrie (65 ans et plus) : L innocuité et l efficacité de Fibristal n ont pas été établies chez les femmes âgées de 65 ans et plus. Surveillance et essais de laboratoire La grossesse doit être exclue avant de prescrire Fibristal. Si la grossesse ne peut être exclue sur la base des antécédents ou de l'examen physique, un test de grossesse devrait être fait. S il y a un doute quelconque concernant la santé en général ou l'état de grossesse d'une femme après avoir pris Fibristal, une investigation supplémentaire pourrait être justifiée. RÉACTIONS INDÉSIRABLES Aperçu des réactions indésirables du médicament Les réactions indésirables les plus fréquentes ( 5 %) dans les essais cliniques chez les femmes recevant Fibristal à 5 mg étaient des bouffées de chaleur (13,0 % dans l ensemble) et des céphalées (8,3 % dans l ensemble). Réactions indésirables du médicament observées lors des essais cliniques Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables au médicament qui y sont observés peuvent ne pas refléter les taux constatés en pratique et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre d essais cliniques effectués sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables d un médicament tirés d essais cliniques s avèrent utiles pour déterminer les événements indésirables liés aux médicaments et estimer leurs taux. Fibristal a été étudié dans un essai multicentrique randomisé, à double insu, contrôlé contre placebo (étude 1) et dans un essai multicentrique randomisé, à double insu, contrôlé contre un comparateur actif (étude 2). Dans ces études, un total de 393 ( ) femmes dans les groupes recevant 5 et 10 mg d acétate d ulipristal, respectivement, ont été incluses dans l'analyse d innocuité. L'âge moyen des femmes ayant reçu l'acétate d'ulipristal dans l'étude 1 était de 42 ans, et l'indice de masse corporelle (IMC) était de 25,3. L origine ethnique des participantes était de 88 % caucasienne et 12 % asiatique. L âge moyen des femmes qui ont reçu l acétate d ulipristal dans l étude 2 était de 40 ans et l IMC moyen était de 25,5. L origine ethnique des participantes était de 85 % caucasienne, 10 % noire, 1 % asiatique et 5 % d autres ethnies. Les réactions indésirables signalées chez au moins 1 % des patientes dans n'importe quel groupe de traitement dans les deux études sont indiquées dans le tableau 1. Page 6 de 30 Tableau 1 : Classe de systèmes d organes Réactions indésirables survenues chez 1 % des patientes dans n'importe quel groupe de traitement dans les essais cliniques Réactions indésirables (MedDRA) Étude 1 Étude 2 Acétate d ulipristal 5 mg/jour n = 95 Acétate d ulipristal 10 mg/jour n = 98 Placebo n = 48 Acétate d ulipristal 5 mg/jour n = 97 Acétate d ulipristal 10 mg/jour n = 103 Acétate de leuprolide n = (1,1) Affections du métabolisme et de la nutrition Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif Allongement du temps de céphaline activé partiel -- 1 (1,0) Affections cardiaques Bradycardie sinusale Affections de Vertiges (4,1) 3 (2,9) 1 (1,0) l oreille et du labyrinthe Affections Hyperprolactinémie -- 1 (2,1) endocriniennes Hypothyroïdisme 2 (2,1) 1 (1,0) Trouble de la 1 (1,1) thyroïde Affections Douleur abdominale (3,9) 4 (4,0) gastrointestinales Nausées -- 2 (2,0) -- 3 (3,1) 4 (3,9) 4 (4,0) Constipation (1,0) 1 (1,0) 1 (1,0) Douleur (1,0) 1 (1,0) -- épigastrique Dyspepsie (1,0) Troubles Fatigue (4,1) 4 (3,9) 3 (3,0) généraux et Asthénie (1,9) 1 (1,0) réactions au site Irritabilité (1,9) -- d'administration Œdème 1 (1,1) Œdème généralisé (1,0) Pyrexie (1,0) Infections et Infection vaginale (2,0) infestations Candido se vulvovaginale 1 (1,1) 1 (1,0) Infection par le -- 1 (1,0) -- 1 (1,0) virus herpétique Pharyngite (1,0) Investigations Gain de poids -- 2 (2,0) Augmentation de la 1 (1,1) gammaglutamyltransférase Hypercholestérolémie 3 (3,2) 2 (2,0) 1 (2,1) 3 (3,1) -- 1 (1,0) Hypertriglycéridémie 3 (3,2) Obésité 1 (1,1) (1,0) Rétention hydrique -- 1 (1,0) Arthralgie (2,1) 3 (2,9) 2 (2,0) Spasmes (2,1) musculaires Dorsalgie (1,0) 1 (1,0) -- Douleur des (1,0) 1 (1,0) -- extrémités Page 7 de 30 Classe de systèmes d organes Affections du système nerveux Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes) Affections psychiatriques Affections du système reproducteur et du sein Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux Affections de la peau et du tissu sous-cutané Affections vasculaires Réactions indésirables (MedDRA) Acétate d ulipristal Étude 1 Étude 2 Acétate Placebo Acétate Acétate d ulipristal n = 48 d ulipristal d ulipristal 10 mg/jour 5 mg/jour 10 mg/jour n = 98 n = 97 n = 103 Acétate de leuprolide n = mg/jour n = 95 Céphalées 1 (1,1) 3 (3,1) (15,5) 6 (5,8) 8 (7,9) Migraine (1,0) 2 (1,9) 2 (2,0) Somnolence (1,0) 1 (1,0) 2 (2,0) Étourdissements 1 (1,1) 1 (1,0) -- 1 (1,0) Syndrome d'acth ectopique -- 1 (1,0) Insomnie (2,1) 2 (1,9) 5 (5,0) Dépression (2,0) Labilité de l'affect (1,0) -- 1 (1,0) Agressivité (1,0) Troubles du sommeil (1,0) Bouffées de chaleur 1 (1,1) 1 (1,0) (24,7) 25 (24,3) 63 (62,4) Kyste ovarien -- 1 (1,0) -- 1 (1,0) 4 (3,9) 1 (1,0) Sensibilité des seins -- 3 (3,1) -- 1 (1,0) Hypertrophie de (2,9) -- l endomètre Douleur mammaire 2 (2,1) 2 (2,0) -- 2 (2,1) 1 (1,0) 2 (2,0) Dysménorrhée (2,1) Hyperplasie de 2 (2,1) l endomètre Hémorragie génitale (2,1) 2 (1,9) 2 (2,0) Douleur pelvienne 2 (2,1) 1 (1,0) -- 1 (1,0) Ménométrorragie (2,1) Métrorragie (2,1) 1 (1,0) 1 (1,0) 2 (2,0) Hémorragie utérine 1 (1,1) 1 (1,0) (1,0) -- Aménorrhée 1 (1,1) Hyperfonctionnement 1 (1,1) ovarien Troubles utérins 1 (1,1) Malaise des seins -- 1 (1,0) Sécheresse vulvovaginale (1,0) -- 1 (1,0) Gonflement des (1,0) seins Écoulement génital (1,0) Dyspnée (1,0) Épistaxis (1,0) Sueurs nocturnes (2,1) 3 (2,9) -- Acné 1 (1,1) 2 (2,0) (4,9) 4 (4,0) Hyperhidrose -- 2 (2,0) (3,0) Séborrhée 1 (1,1) Peau sèche (1,0) 1 (1,0) 1 (1,0) Alopécie (1,0) Hyperémie (2,1) Hypertension (2,1) Hypotension (1,0) Page 8 de 30 Description de certaines réactions indésirables Épaississement de l endomètre Chez 10 à 15 % des patientes, un épaississement de l endomètre ( 16 mm par ultrasons ou IRM à la fin du traitement) a été observé avec l acétate d ulipristal; cet effet s inverse lorsque le traitement s arrête et le cycle menstruel redémarre. En outre, on a observé des changements réversibles de l endomètre désigné comme PAEC et différents de l hyperplasie endométriale. Si, à la suite d'une hystérectomie ou d'une biopsie endométriale, des prélèvements sont envoyés pour une analyse histologique, le pathologiste doit être informé du fait que la patiente a pris de l acétate d ulipristal. Bouffées de chaleur Des bouffées de chaleur ont été rapportées par 4 patientes. Dans l étude contrôlée contre placebo, la fréquence des bouffées de chaleur était de 1,7 % avec l acétate d ulipristal et de 0 % avec le placebo. Céphalées Des céphalées d intensité légère à modérée ont été rapportées chez 6,4 % des patientes. Kyste ovarien Des kystes ovariens fonctionnels ont été observés pendant et après le traitement chez 1,5 % des patientes et, dans la plupart des cas, ont disparu spontanément en quelques semaines. Hémorragie utérine Les patientes avec des saignements menstruels abondants dus à des fibromes utérins risquent des saignements excessifs qui peuvent nécessiter une intervention chirurgicale. Quelques cas ont été rapportés au cours du traitement par l acétate d ulipristal ou dans les 2 à 3 mois suivant l arrêt du traitement par l acétate d ulipristal. Pendant les études cliniques, la majorité des réactions indésirables étaient d'intensité légère ou modérée. Dans l étude 1, aucune patiente n a abandonné l étude en raison d effets indésirables. En outre, dans l étude 2, on a observé un taux plus faible d abandon de l étude chez les patientes traitées par Fibristal à 5 mg par rapport au comparateur actif (1 % pour l acétate d ulipristal à 5 mg contre 5 % pour le comparateur actif). INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES Interactions entre les médicaments Contraceptifs hormonaux Page 9 de 30 Effet des contraceptifs hormonaux sur l acétate d ulipristal L acétate d ulipristal a une structure stéroïdienne et agit en tant que modulateur sélectif des récepteurs de la progestérone avec des effets principalement inhibiteurs sur les récepteurs de la progestérone. Il est donc probable que les contraceptifs hormonaux et les progestatifs réduisent l efficacité de Fibristal. Effet de l acétate d ulipristal sur les contraceptifs hormonaux L acétate d'ulipristal peut interférer avec l'action des contraceptifs hormonaux (progestatifs seuls, dispositifs libérant un progestatif ou contraceptifs oraux) ainsi que des progestatifs administrés pour d autres raisons. En conséquence, l administration concomitante de médicaments contenant des progestatifs n est pas recommandée. Les médicaments contenant des progestatifs ne doivent pas être pris au cours des 12 jours suivant l arrêt du traitement par Fibristal. Les patientes devraient être avisées d'utiliser une autre méthode contraceptive fiable (comme un préservatif) pendant qu elles prennent Fibristal. Inhibiteurs du CYP3A4 Suite à l administration d un inhibiteur modéré du CYP3A4, l érythromycine propionate (500 mg deux fois par jour pendant 9 jours) à des femmes volontaires en bonne santé, la C max et l ASC de l acétate d ulipristal ont augmenté de 1,2 et 2,9 fois, respectivement; la C max du métabolite actif a diminué (changement de 0,52 fois), alors que l ASC du PGL4002, le métabolite actif mono-n-déméthylé de l acétate d ulipristal, a augmenté de 1,5 fois. En présence du puissant inhibiteur du CYP3A4, le kétoconazole (400 mg une fois par jour pendant 7 jours), la C max et l ASC 0-inf moyennes de l acétate d ulipristal ont augmenté de 1,96 et 5,86 fois, respectivement. La C max du PGL4002 en présence de kétoconazole a diminué de 0,53 fois alors que l ASC 0-inf a augmenté de 2,4 fois. Aucune adaptation de la dose n est considérée comme nécessaire pour l administration de l acétate d ulipristal à des patientes recevant simultanément des inhibiteurs légers du CYP3A4. Une administration simultanée d inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A4 et de l acétate d ulipristal n est pas recommandée. Inducteurs du CYP3A4 Les patientes recevant simultanément des inducteurs du CYP3A4 peuvent présenter une réduction des concentrations plasmatiques de l acétate d ulipristal. L utilisation concomitante de de l acétate d ulipristal et de puissants inducteurs du CYP3A4 (comme la rifampicine, la carbamazépine, la phénytoïne, le millepertuis) n est pas recommandée. Substrats de la PgP Suite à l administration concomitante de l acétate d ulipristal et de la fexofénadine (60 mg), l ASC et la C max moyennes de la fexofénadine ont très peu diminué en présence de l acétate d'ulipristal, sans aucun effet sur le temps nécessaire pour atteindre la concentration maximale de Page 10 de 30 la fexofénadine. On ne prévoit pas que l administration concomitante de l acétate d'ulipristal aura un effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de substrats de la PgP. Fer oral L administration concomitante d acétate d ulipristal et de sulfate ferreux par voie orale a entraîné une réduction de 32 % de la C max de l acétate d ulipristal, mais une réduction de seulement 10 % de l ASC de l acétate d ulipristal sans effet sur le temps nécessaire pour atteindre la C max (T max ) comparativement à l administration d acétate d ulipristal sans fer. Un effet similaire a été observé pour le PGL4002, le métabolite actif mono-n-déméthylé de l acétate d ulipristal. Interactions entre le médicament et les aliments Fibristal peut être pris avec ou sans nourriture (voir la section «Absorption» dans «Pharmacocinétique»). Interactions entre le médicament et les plantes médicinales Les interactions avec des produits à base de plantes n'ont pas été établies, bien que le millepertuis en tant qu inducteur du CYP3A4 peut diminuer les concentrations plasmatiques de l acétate d'ulipristal, et peut diminuer son efficacité (voir la section «Interactions entre les médicaments»). Interactions entre le médicament et les analyses de laboratoire Aucune intera
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