Place de l hypofractionnement dans la radiothérapie des cancers de la prostate : revue de la littérature

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Progrès en urologie (2012) 22, Disponible en ligne sur ARTICLE DE REVUE Place de l hypofractionnement dans la radiothérapie des cancers de la prostate : revue de la littérature Place of hypofractionated radiotherapy in the treatment of prostate cancer: A review A. Toledano a,, S. Beley b, M. Bollet a, H. Lamallem a, M. Zerbib c, M. Rouprêt d a Oncologie radiothérapie, centre radiothérapie Hartmann, 1 bis, rue des Dames-Augustines, Neuilly-sur-Seine, France b Urologie, clinique Turin, 3-11, rue de Turin, Paris, France c Service d urologie, hôpital Cochin, 27, rue du Faubourg-Saint-Jacques, Paris, France d Service d urologie, faculté de médecine Pierre-et-Marie-Curie, université Paris VI, hôpital Pitié-Salpêtrière, Assistance publique Hôpitaux de Paris, 83, boulevard de l Hôpital, Paris, France Reçu le 2 mars 2012 ; accepté le 3 avril 2012 MOTS CLÉS Radiothérapie ; Cancer de la prostate ; Hypofractionnement ; PSA ; Survie ; Récidive Résumé Introduction. La radiothérapie des cancers de la prostate a permis, ces dernières années, une alternative à la prostatectomie radicale dans certains cas de cancers localisés, en plus de s être imposée comme traitement de choix dans les cancers localement avancés, et ceux du sujet âgé. La durée d un traitement conventionnel de radiothérapie prostatique s étale sur sept à huit semaines, à raison de quatre à cinq séances par semaine, en ajoutant un temps de préparation d environ une semaine. Matériel et méthode. Une revue systématique de la littérature scientifique a été réalisée à partir de Pubmed, ainsi qu une revue exhaustive des études randomisées rapportées lors des congrès internationaux, permettant l analyse des nombreux schémas thérapeutiques alternatifs à cette radiothérapie conventionnelle, normofractionnée (c est-à-dire délivrant des doses par séance entre 1,8 et 2,2 grays). Résultats. Cinq essais randomisés rapportés depuis 2005, et plusieurs milliers de patients traités en radiothérapie stéréotaxique, ont soulevé de nombreuses questions scientifiques, par ces schémas de radiothérapie alternatifs hypofractionnés (une dose par fraction supérieure à 2,2 grays par séance), plus courts, et d efficacité antitumorale potentiellement supérieure, avec des avantages pratiques de raccourcissement du temps global de l irradiation. Auteur correspondant. Adresse (A. Toledano) /$ see front matter 2012 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. doi: /j.purol 672 A. Toledano et al. Conclusion. Cette analyse de la littérature scientifique sur l hypofractionnement en radiothérapie des cancers de prostate a pour but de colliger les preuves scientifiques dont on dispose. Il faudra attendre les résultats matures des futurs essais randomisés avant de modifier les pratiques Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. KEYWORDS Prostate cancer; Radiotherapy; Hypofractionnation; PSA; Survival; Recurrence Summary Background. Radiotherapy of prostate cancers, over the last few years, has been an alternative choice to radical prostatectomy in the case of localised cancers as well as being the preferred treatment in both advanced localised cancers and those of the elderly. A conventional course of prostate radiotherapy consisting of four to five sessions a week, lasts between 7 and 8 weeks plus about one week of preparation. Materials and methods. A systematic review of the scientific literature based on Pubmed, along with an exhaustive review of randomised studies presented at international congresses, have made it possible to analyse the numerous therapeutic regimens available other than the conventional normofractioned one (i.e. with doses per session ranging between 1.8 and 2.2 grays). Results. Five randomised trials reported since 2005, plus several thousand patients treated by stereotaxic radiotherapy, have given rise to numerous scientific questions; these alternative hypofractioned courses (dose per fraction higher than 2.2 grays) have a potentially enhanced antitumoral efficacity along with the practical advantages of a shortened duration of radiotherapy. Conclusion. The aim of this analysis of the scientific literature on hypofractioning in prostate cancer radiotherapy is to gather all the scientific evidence we currently have at our disposal. Further mature results of future randomised trials will have to be examined before modifying current practice Elsevier Masson SAS. All rights reserved. Introduction Matériels et méthodes La radiothérapie externe des cancers de la prostate est une alternative reconnue à la prostatectomie totale dans certains cas de cancers localisés ; par ailleurs, il s agit d un traitement de référence pour les cancers localement avancés, et pour ceux du sujet âgé. L imagerie et les plateaux techniques modernes, l informatisation, et l implémentation d une assurance qualité ont permis d améliorer la tolérance et l efficacité de la radiothérapie. La durée d un traitement conventionnel de radiothérapie prostatique s étale sur sept à huit semaines, à raison de quatre à cinq séances de 1,8 à 2,2 grays (Gy) par semaine, en ajoutant un temps de préparation d environ une semaine. À cette radiothérapie conventionnelle, normofractionnée (c est-à-dire délivrant des doses par séance entre 1,8 et 2,2 Gy), il existe de nombreuses modalités alternatives rapportées dans la littérature. Celles délivrant une dose par fraction supérieure à 2,2 Gy, appelées hypofractionnées, présentent des avantages évidents en termes pratique avec un raccourcissement du temps global de l irradiation mais soulèvent des questions quant à leur efficacité et leur tolérance. Le but de cet article est de présenter un panorama détaillé des radiothérapies hypofractionnées du cancer de la prostate, d en expliquer le rationnel, de préciser les données existantes quant à leur efficacité et leur tolérance et d envisager leur place future dans le traitement des cancers de prostate. Une revue systématique de la littérature sur la base de recherche Pubmed (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/) a été effectuée en utilisant les mots clés suivants, seuls ou en combinaison : prostate cancer ; radiotherapy ; hypofractionnation ; survival ; PSA ; recurrence. Les études prospectives et rétrospectives en anglais et en français portant sur plus de vingt cas ont été sélectionnées, permettant ainsi, d exclure les cas cliniques ou les expériences anecdotiques. Nous avons relevé également les communications lors des congrès internationaux des essais randomisés, non publiés. Ainsi, l ensemble des expériences principales des schémas hypofractionnés (une dose par fraction supérieure à 2,2 Gy par séance) ont été rapportées et analysées ; ces schémas d irradiation, plus courts en termes de durée de traitement, sont rapportés dans cet article, en essayant d analyser la manière dont ils pourront impacter la pratique en radiothérapie prostatique. Ainsi, 82 articles ont été revus et 23 ont été sélectionnés. Bases de l hypofractionnement Les ressources sont limitées en termes d offre de radiothérapie, et même le monde occidental ne fait pas exception à la règle. La disponibilité des appareils de radiothérapie permet difficilement de couvrir les besoins des populations. Pour mémoire, sur plus de cas de cancers par an diagnostiqués en France, près de patients sont Radiothérapie hypofractionnée dans le cancer de la prostate 673 traités par radiothérapie, de façon exclusive ou plus souvent complémentaire (données de l Institut national du cancer [INCA] : Un des moyens de lutter contre cette «pénurie» de matériels lourds a été d envisager, grâce au gain en précision permis par les progrès technologiques, des traitements plus courts. Certains pays comme le Canada ou la Grande Bretagne ont ainsi été pionniers dans le développement des schémas hypofractionnés en radiothérapie. La seconde raison au développement de l hypofractionnement en radiothérapie prostatique a été influencée par de nombreux travaux sur la sensibilité à la dose par fractions des adénocarcinomes prostatiques. Chaque tissu cancéreux a une radiosensibilité intrinsèque mesurée à la fois par la fraction survivante à 2 Gy (SF2), et à la dose par fraction (rapport alpha/bêta). Le rapport alpha/bêta, exprimé en Gy, est inversement proportionnel à la dose par fraction. Ainsi, un tissu à prolifération rapide, comme le carcinome épidermoïde de la tête et du cou ou encore la moelle hématopoïétique, aura un rapport alpha/bêta de l ordre de 10 Gy, traduisant une très faible sensibilité à la dose par fraction alors que le tissu de soutien ou un sarcome de bas grade, auront un rapport alpha/bêta de l ordre de 2 Gy, traduisant une forte sensibilité à la dose par fraction. Le fractionnement de la dose totale de la radiothérapie (faibles doses par fraction) a donc pour but de diminuer la toxicité tardive (le tissu de soutien est, on le rappelle, sensible aux fortes doses par fractions) tout en préservant l efficacité sur les tumeurs proliférantes (peu sensibles au fait que la dose par fraction soit faible) : c est l effet différentiel de la radiothérapie. Les dernières données estiment le rapport alpha/bêta des cancers de la prostate à moins de 2 [1], c est-à-dire suggèrent que le cancer de la prostate au moins aussi sensible à la dose par fraction que le tissu de soutien. Il devient alors inutile de fractionner autant la dose totale de radiothérapie et le recours à de fortes doses permettrait de diminuer la dose totale et donc les effets indésirables aigus (liés aux tissus sains à renouvellement rapide comme les épithéliums). L étude de ce paramètre de sensibilité à la dose par fraction des tissus tumoraux a donc été un élément déterminant dans le développement des schémas hypofractionnés, avec des doses par séances d irradiation prostatique allant de 2,75 à 10 Gy. Cet hypofractionnement pourrait améliorer l efficacité en augmentant l efficacité antitumorale de chaque séance d irradiation, et on pourrait soit augmenter la dose théorique de radiothérapie en délivrant le même nombre de séances (une séance hypofractionnée ayant plus d impact destructeur qu une séance normofractionnée plus faiblement dosée), soit écourter la durée de l irradiation avec moins de séances, en espérant une efficacité équivalente, voire idéalement supérieure. L hypofractionnement en pratique En matière d hypofractionnement, et donc de «radiothérapie courte», il conviendra de différencier les schémas modérément hypofractionnés, de 2,4 à 4 Gy par séance, des schémas grandement hypofractionnés, de 5 à 10 Gy par séance ; ces derniers sont moins connus, et nécessitent souvent une haute technicité particulière : la radiothérapie stéréotaxique ou radiochirurgie. Bien avant les travaux connus sur la définition du rapport alpha/bêta des cancers de la prostate, les Canadiens et les Australiens avaient mené leurs propres études randomisées de phase III, comparant deux schémas de fractionnement différents de radiothérapie prostatique. L essai canadien [2] était une étude de non-infériorité, randomisant 936 patients atteints d un cancer de prostate localisé, entre 66 Gy en 33 fractions de 2 Gy (bras long, normofractionné), et 52,5 Gy en 20 fractions de 2,625 Gy (bras expérimental, hypofractionné), soit sept contre quatre semaines de radiothérapie. À cinq ans, il existait une tendance à l augmentation du taux d évolution tumorale clinique dans le bras hypofractionné (HR = 1,18 IC95 [0,99 1,41]), suggérant une possible insuffisance de la dose totale délivrée dans cette étude. L essai australien [3] avait un effectif plus réduit (217 patients), et comme objectif principal l évaluation comparative des toxicités urinaires et gastro-intestinales. Les patients étaient randomisés entre 64 Gy en 32 fractions de 2 Gy (bras long, normofractionné), et 55 Gy en 20 fractions de 2,75 Gy (bras expérimental, hypofractionné), soit six vs quatre semaines de radiothérapie. La dernière communication des résultats ne retrouvait pas de différence statistiquement significative de rechute biochimique selon les critères de l Astro (trois élévations successives du PSA à trois mois d intervalle), et des résultats meilleurs en faveur du bras court hypofractionné si on choisissait les critères de Phoenix (rechute biochimique = nadir PSA + 2 ng/ml). Il est important de préciser que les schémas d irradiation de ces deux études n étaient pas dessinés en prenant en compte le fait que le rapport alpha/bêta des cancers de la prostate est bas, en plus d avoir utilisé des techniques de radiothérapie qui se sont améliorées depuis. Trois autres essais randomisés [4 7], plus modernes, ont été rapportés depuis (Tableau 1) ; un seul a été publié sous forme d article dans un journal, et les deux autres rapportés sous formes d abstract en congrès. Chacun d entre eux a tenu compte du rapport alpha/bêta bas, et émis l hypothèse d une supériorité du bras de traitement hypofractionné. L essai randomisé italien [4,5] récemment publié, comparait chez 1068 patients atteints d un cancer de prostate localisé à haut risque, une radiothérapie de 80 Gy en 40 séances de 2 Gy à 62 Gy en 20 fractions de 3,1 Gy, soit huit vs quatre semaines de radiothérapie ; chaque patient recevait neuf mois d hormonothérapie par analogues de la LHRH et antiandrogènes ; l hypothèse était que le bras hypofractionné (3,1 Gy/séance) donnerait moins de toxicité rectale et une efficacité équivalente. Les résultats étaient strictement opposés à ceux attendus, avec une toxicité rectale équivalente, et une amélioration du contrôle biochimique en faveur du bras hypofractionné. Un second essai, du Fox Chase Center de Philadelphie [6], a été présenté au congrès de l Astro Il randomisait plus de 300 patients entre 76 Gy en 38 fractions de 2 Gy et 70,2 Gy en 26 fractions de 2,7 Gy, soit huit vs cinq semaines de radiothérapie ; l objectif était d améliorer le taux de rechute biochimique par l hypofractionnement, 45 % des patients ont reçu une hormonothérapie. À cinq ans, on n observait pas de différence significative d efficacité, en 674 A. Toledano et al. Tableau 1 Essais de phase III, randomisés, évaluant la radiothérapie hypofractionnée. Étude auteur Nombre de patients(recul) Bras normofractionné Lukka et al. [2] ans 66 Gy (33 2 Gy) 7 semaines Yeoh et al. [3] Gy (32 2 Gy) 6,5 semaines Arcangeli et al. [4,5] ans 80 Gy (40 2 Gy) 8 semaines Pollack et al. [11] ans 76 Gy (38 2 Gy) 8 semaines Kuban et al. [7] 200 4,7 ans 75,6 Gy (42 1,8 Gy) 8 semaines NS : non-significatif ; Gy : grays ; NF : normofractionné ; HF : hypofractionné ; gr : grade. Bras hypofractionné Différence d efficacité 52,5 Gy (20 2,62 Gy) 4 semaines 55 Gy (20 2,75 Gy) 4 semaines 62 Gy (20 3,1 Gy) 4 semaines 70,2 Gy (26 2,7 Gy) 5 semaines 72 Gy (30 2,4 Gy) 6 semaines NS Toxicité HF NF rechute biochimique (Phoenix) HF NF HF = NF rechute biochimique HF = NF HF NF toxicité urinaire gr III 18 % vs 8 % HF = NF HF = NF revanche, plus de toxicité génito-urinaire de grade II dans le bras hypofractionné (18 % vs 8 %, p = 0,028). Les investigateurs du MD Anderson au Texas [7] ont rapporté à l Astro en 2010, les résultats d un essai randomisé comparant 75,6 Gy en 42 fractions de 1,8 Gy à 72 Gy en 30 fractions de 2,4 Gy, soit huit vs six semaines d irradiation prostatique. Sur les 200 patients randomisés, 20 % ont reçu une hormonothérapie de quatre mois ou moins. L hypothèse initiale était une réduction de risque de 20 % en faveur du bras hypofractionné. Avec 4,7 ans de recul, les résultats n objectivent pas de différence significative en termes d efficacité ou de tolérance entre les deux bras. Au regard de ces trois essais, aucune conclusion solide n émerge quant à la radiothérapie hypofractionnée. Trois écueils à l interprétation de ces essais doivent être soulevés : les critères d éligibilité étaient différents entre les études ; l utilisation parfois d hormonothérapie biaise les résultats ; ces trois études avaient formulé des hypothèses de supériorités du bras hypofractionné. Pour les études américaines particulièrement, l absence de rejet des hypothèses nulles ne signifiait pas que les bras sont équivalents. Trois nouvelles études randomisées, canadiennes, anglaises, et américaines, démarrent, étudiant chez les patients à bas risque, risque intermédiaire et haut risque, des schémas d hypofractionnement différents. La recherche du rapport alpha/bêta des adénocarcinomes de prostate reste un objectif de ces études. Radiothérapie stéréotaxique ou radiochirurgie Concernant la radiothérapie prostatique utilisant de plus fortes doses par fraction (de 5 à 10 Gy/séance), il n y a pas encore de données randomisées, mais de nombreuses études de faisabilité (Tableau 2). L escalade de dose en radiothérapie a fait la preuve de son efficacité en termes de contrôle du cancer de la prostate. La radiothérapie prostatique conformationnelle, délivrant de 70 à 80 Gy, donne de 60 à 85 % de contrôle biochimique à cinq ans, alors que la radiothérapie conformationnelle par modulation d intensité (RCMI dont l acronyme est IMRT pour les Anglo-Saxons) permet grâce à une meilleure épargne des organes de voisinage, d escalader la dose entre 70 et 81 Gy, de donner un contrôle biochimique à cinq ans de 84 à 97 %. Ainsi, on ne peut dissocier le phénomène d escalade de dose, ayant démontré son bénéfice, de toute l énergie à mettre en œuvre pour augmenter la précision de la délivrance de la radiothérapie avec ses étapes que sont : la définition des volumes cibles (IRM fusion d image avec le scanner dosimétrique), le calcul de dose (logiciels puissants, planification inverse pour l IMRT intégrant de multiples contraintes), la préparation rectale et la standardisation des techniques de positionnement, le contrôle du mouvement (entre les séances, et le mouvement au sein d une même séance)... L obsession de contrôle du mouvement en radiothérapie a donné lieu à la commercialisation de nombreux accélérateurs de particules permettant de guider la radiothérapie par l image (IGRT pour les Anglo-Saxons), avant et/ou pendant les séances, avec implémentation de la robotique et une ingénierie poussée. La réalisation d un traitement de haute qualité peut se faire sur la quasi-totalité Radiothérapie hypofractionnée dans le cancer de la prostate 675 Tableau 2 Études de phase II d escalade de dose, radiothérapie stéréotaxique fortement hypofractionnée. Étude, auteur Nombre de patients Choi et al. [10] n : 44 Friedland et al. [11] n : 112 King et al. [23] n : 67 Freeman et King [12] n : 41 Katz et al. [13] n : 304 Wiegner et King [14] n : 32 Gy : grays ; gr : grade. Schéma RT Recul Contrôle biochimique Toxicité 32 à 34 Gy en 4 séances 3 ans 78 % à 3 ans Stades intermédiaires 100 % bas risque 35 Gy en 5 séances 24 mois 98 % 80 % préservation érectile si puissant avant RT 36,25 Gy (5 séances de 7,25 Gy) 33 mois 100 % Toxicité urinaire gr II : 24 % gr III : 5 % Toxicité rectale gr II : 5 % gr III : 0 % 35 à 36,25 Gy en 5 séances 5 ans 93 % 1 pt toxicité urinaire gr III 80 % préservation érectile 35 à 36,25 Gy en 5 séances 30 mois 100 % Pas de toxicité gr III 36,25 Gy en 5 séances 35 mois Dysfonction érectile Avant : 38 % Après : 71 % des machines modernes, quel que soit le constructeur, à condition de déployer les moyens humains adaptés, et notamment pour étoffer les unités de physique médicale, déterminantes dans l application de ces nouvelles contraintes. Toutes les dispositions techniques de précision ont conforté l
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