Face à un risque d interaction: analyser et réagir!

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Face à un risque d interaction: analyser et réagir! Anne Spinewine Pharmacien clinicien, Dr Sc Pharm Cliniques Universitaires de Mont- Godinne et Centre de Pharmacie Clinique, Université catholique de
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Face à un risque d interaction: analyser et réagir! Anne Spinewine Pharmacien clinicien, Dr Sc Pharm Cliniques Universitaires de Mont- Godinne et Centre de Pharmacie Clinique, Université catholique de Louvain Formation SSPF en journée, cycle Objectifs Au terme de cette formation, le pharmacien d officine sera capable de: Comprendre les mécanismes qui sous-tendent les interactions médicamenteuses Utiliser les sources d information de façon adaptée, avec un esprit critique Réagir de façon appropriée en pratique quotidienne 2 Objectifs - remarques On souhaite se concentrer sur des interactions fréquemment rencontrées par le pharmacien d officine, avec un impact clinique prévisible, importantes à pouvoir reconnaître/prendre en charge Malgré cette sélection, il est impossible de tout voir! On donne des outils, et on les illustre avec les sélections faites Nous ne parlerons pas des interactions médicament-maladie 3 4 parties 1. Généralités: pour partir sur de bonnes bases 2. Les interactions pharmacocinétiques 3. Les interactions pharmacodynamiques 4. Exercices mixtes mises en situation 4 Première partie: Généralités PK vs PD Est-ce fréquent? Quelles sont les situations à risque? Quelles sources consulter? Comment prévenir / gérer les interactions? 5 Mécanisme: PK versus PD Pharmacocinétique (PK) PK: «Ce que l organisme fait subir au médicament» A quel niveau? Absorption Distribution Métabolisme (Transport) Elimination Pas de possibilité de généraliser à l intérieur d une même classe pharmacologique 6 Mécanisme: PK versus PD Pharmacodynamique (PD) PD: «Ce que le médicament fait subir à l organisme» Effet additif / synergique 1+1 = 2 (voire 3) Effet antagoniste 1+1=0 Médicaments avec propriétés PD ou effets indésirables communs, complémentaires ou antagonistes vàv d un même système physiologique Possibilité de généraliser au sein d une même classe 7 Epidémiologie Fréquence varie d une étude à l autre 0.02% jusqu à 40% des patients Peu de travaux ont examiné les interactions médicamenteuses de manière systématique et un nombre encore plus faible a établi un lien entre interactions et conséquences cliniques? 8 Epidémiologie Interactions potentielles: très fréquentes Interactions avec conséquences sévères: «rares» La rareté d un événement ne doit pas faire perdre de vue la gravité potentielle des conséquences cliniques! C est peut-être moins rare qu on ne le croit 9 Epidémiologie 186 patients admis dans un service de gériatrie aiguë Analyse détaillée du traitement prescrit le 1 er jour de l admission par un pharmacien clinicien Interaction médicamenteuse (PK/PD) avec conséquence délétère pour le patient 7.4% des prescriptions 30% des patients (Spinewine et al., JAGS 2009;55:658-65) 10 Facteurs de risque? Polymédication Médicaments Anticoagulants β-bloquants Hypolipémiants Digitaliques Antiarythmiques AINS Antiépileptiques Antidépresseurs Sympathomimétiques AntiHIV Azolés Immunosupresseurs 11 Facteurs de risque? Patients Âgés IR/IH/ID Profil génétique Divers Modification de traitement Prescripteurs multiples Médicament prescrit + MNSP 12 Sources d information Quelle information chercher? Mécanisme Importance clinique / sévérité Documentation 13 Pharmaceutical Journal 15 June 2002 Sources d information Publication d interactions qui n existent pas, qui ne sont pas confirmées ou qui sont contestées Rapport de cas Et ensuite, dans certaines situations: Pas d études à plus grandes échelles Études de bonne qualité qui ne confirment pas ultérieurement le phénomène observé sur un individu. être «critique» quand l information se base uniquement sur un ou quelques rapports de cas 14 Sources d information Où chercher? Connaissances personnelle et mémoire: essentiel mais insuffisant Idéalement, si on veut faire une recherche approfondie, il faut utiliser plusieurs sources Ex: étude sur la recherche d interactions entre chimiothérapies et autres médicaments pris par le patient (A Mouzon, certificat pharmacie clinique) 15 Où trouver de l information? Notice scientifique: oui mais «Lisibilité» pas toujours évidente Contenu parfois insuffisant: 16% des interactions cliniquement significatives dans les bases de données sont absentes des RCP. Pour 3 interactions /4, l interaction est présente dans le RCP d un des médicaments mais pas dans l autre Descriptions généralement moins précises et moins complètes dans le RCP que dans les bases de données. (Bergk et al., Eur J Clin Pharmacol 2005;61:327-35) 16 Sporanox gélules 100mg e-compendium EFFET DE L'ITRACONAZOLE SUR LE METABOLISME D'AUTRES MEDICAMENTS. L'itraconazole peut inhiber le métabolisme des médicaments métabolisés par des enzymes de la famille CYP3A. Cela peut donner lieu à un renforcement et/ou une prolongation de leur action ainsi que de leurs effets secondaires. Après l'arrêt du traitement, les taux plasmatiques d'itraconazole diminuent progressivement, en fonction de la posologie et de la durée du traitement (voir rubrique Propriétés pharmacologiques - Données pharmacocinétiques ). On doit donc tenir compte des autres médicaments utilisés sur lesquels l'itraconazole exerce un effet inhibiteur. Des exemples sont: Médicaments qui ne peuvent pas être utilisés pendant un traitement par l'itraconazole. Terfénadine, mizolastine, cisapride, triazolam, midazolam oral, dofétilide, quinidine, pimozide, inhibiteurs de la HMG-CoAréductase métabolisés par le CYP3A4, comme la simvastatine, l'atorvastatine et la lovastatine (voir rubrique Contreindications ). La prudence est de mise lorsque l'itraconazole est administré en même temps que des antagonistes calciques. Outre des éventuelles interactions pharmacocinétiques impliquant l'enzyme CYP3A4 qui métabolise le médicament, les antagonistes calciques peuvent avoir des effets inotropes négatifs qui peuvent s'additionner à ceux de l'itraconazole. Médicaments dont les taux plasmatiques, l'action et les effets secondaires doivent être contrôlés. La posologie de ces médicaments doit éventuellement être réduite lorsqu'ils sont administrés en même temps que l'itraconazole: Anticoagulants oraux. Inhibiteurs de la protéase du VIH, tels que le ritonavir, l'indinavir et le saquinavir. Certains médicaments antitumoraux tels que les alcaloïdes de la pervenche, le busulfan, le docétaxel et le trimétrexate. Antagonistes du calcium métabolisés par le CYP3A4, comme les dihydropyridines et le vérapamil. Certains immunosuppresseurs: cyclosporine, tacrolimus et rapamycine (connue aussi sous le nom de sirolimus). Autres: digoxine, carbamazépine, buspirone, alfentanil, alprazolam, brotizolam, midazolam administré par voie IV, rifabutine, méthylprednisolone, ébastine, réboxétine. Aucune interaction n'a été constatée avec l'azt (zidovudine) ni avec la fluvastatine. On n'a observé aucun effet inducteur de l'itraconazole sur le métabolisme de l'éthinylestradiol et de la noréthistérone. Des études in vitro ont démontré qu'il n'y avait pas d'interaction au niveau de la liaison aux protéines plasmatiques entre l'itraconazole et l'imipramine, le propranolol, le diazépam, l'indométhacine, le tolbutamide et la sulfaméthazine. La terfénadine, la mizolastine, le cisapride, le dofétilide, la quinidine, le pimozide, les inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase métabolisés par le CYP 3A4 tels que la simvastatine, l'atorvastatine et la lovastatine, le triazolam et le midazolam par voie orale sont contre-indiqués avec Sporanox. 17 Où trouver de l information? Systèmes d alerte informatisés Pour Permet de diminuer le nb de patients exposés à des interactions avec conséquences cliniques potentiellement sévères Simultané à l encodage de la prescription, automatique Contre Nombre excessif d alertes inappropriées risque que toutes les alertes soient ignorées Interactions importantes non détectées Mises à jour pas toujours fréquentes 18 DELPHICARE 19 20 Nature du risque Niveau de contrainte (Pas de bibliographie) Conduite à tenir En pratique clinique, la seule mention du niveau de contrainte par le pharmacien est insuffisante pour savoir comment réagir, et si nécessaire parvenir à faire modifier la prescription 21 Guide Prescrire Approche par pathologie Structure au sein d une pathologie Interactions médicament-maladie («des médicaments augmentent le risque») Médicaments utilisés dans cette pathologie Rappels métabolisme et effets secondaires Interactions PD («addition d effets indésirables», ) Interactions PK Fiches pour résumer diverses informations importantes 22 Guide Prescrire Sources: La Revue Prescrire Martindale Stockley Pas de bibliographie précise pour chaque interaction 23 Guide Prescrire 24 Stockley s drug interactions Structure Index médicaments Pour chaque interaction Summary Clinical evidence Mechanism Importance and management References Mise à jour tous les 2 à 4 ans 25 Pharmaceutical Press. Eighth edition Editor Karen Baxter. ISBN Environ 170 Ex: statines + azolés 2 pages d informations 26 Pages 8, 25 à 37 Tableau des principales interactions Tableau substrats, inducteurs et inhibiteurs des principales isolenzymes CYP 27 Autres sources Sources pour aider à réfléchir aux interactions médiées par le cytochrome P450 28 29 30 31 Comment réagir? Dire ou ne rien dire? Facteurs décisifs Conséquence clinique (pertinence - gravité) Niveau d évidence (probabilité bien démontré? Facteurs de risque présents? Changement de traitement vs tx chronique (Prescripteurs différents) Présence d une conséquence délétère Avant de pouvoir décider: poser des questions au patient/référent 32 Avant d appeler le MT Avant de téléphoner Avoir obtenu suffisamment d informations de la part du patient Avoir préparé: Faits, proposition, explication proposition alternative en cas de refus de la proposition initiale Référence de «littérature» à mentionner Au téléphone De façon succinte, identifier le patient, le problème, expliquer recommandation Parler du problème du patient, et pas du problème de prescription Poser des questions et montrer de l intérêt pour le patient Écoute, compréhension rester centré sur le problème Respecter les limites professionnelles 33 Comment prévenir? Vigilance Certaines associations (la plupart?) sont acceptables, à condition de pouvoir organiser la gestion des conséquences cliniques Symptôme avant-coureurs Surveillance clinique Surveillance biologique Demander / informer le patient Modifications de traitement Changement de classe / molécule Changement de dose Changement d horaire Suspension temporaire du médicament Changement de formulation / voie d administration 34 Intervoting Gisèle prend de l Elthyrone 50ug le matin à jeûn, ainsi que du Calcium Sandoz 500mg 1 sachet matin et soir L association de ces 2 médicaments risque de: 1. Ralentir la vitesse d absorption de l Elthyrone 2. Diminuer la quantité d Elthyrone absorbée 3. Modifier la distribution du calcium dans l organisme 4. Accélérer l élimination de l Elthyrone 35 Deuxième partie: Interactions pharmacocinétiques 36 1. Interactions lors de l absorption 2 conséquences possibles Modification de la vitesse d absorption Modification de la quantité absorbée Interaction Conséquence Mécanisme Recommandati on Quinolones Tétracyclines Levothyroxine Kétoconazole Cations Al, Mg, Zn, Fe, Ca (yc anti-acides) - Strontium Anti-acide, Anti- H2, IPP Echec tx antibiotique Complexation / chélation dissolution - Séparation prise (2-4h) - Arrêt temporaire du tx 37 1. Interactions lors de l absorption Ces recommandations semblent si simples et si évidentes. Et pourtant 30% des doses de lévofloxacine administrées par voie orale le sont simultanément avec des produits contenant des cations di- ou tri-valents (Barton et al., Control Hosp Epidemiol. 2005;26:93-9). 38 Intervoting Marguerite, 72 ans, qui a de l ostéoporose, doit commencer un traitement à base d alendronate (70mg/semaine), et de carbonate calcique 1.25g/j. Elle a l habitude de prendre tous ses médicaments le matin (5 au total, 7 maintenant), ça lui permet de ne pas les oublier. 1. Pas de souci. Vous lui expliquez les modalités d administration de l alendronate 2. Elle doit absolument prendre son calcium le soir et pas le matin 3. Elle peut continuer à prendre ses médicaments le matin, mais elle ne doit pas prendre le calcium le jour où elle prend l alendronate. 39 Intervoting Acénocoumarol + AINS: risque hémorragique aggravé. Quel en est le mécanisme principal? 1. PK: les AINS inhibent le métabolisme de l acénocoumarol 2. PK: il y a un déplacement de la liaison aux protéines, et donc + d acénocoumarol actif (non lié) dans la circulation 3. PD: effet additif des effets secondaires de chaque molécule 40 2. Interactions lors de la distribution Déplacement liaison protéique Forme libre vs forme liée D autres phénomènes compensent souvent l effet du déplacement de la liaison protéique Métabolisme / élimination Pertinence clinique très limitée! 41 3. Interactions lors du métabolisme 42 Intervoting A propos du cytochrome P450, une seule solution est vraie, laquelle? 1. Il métabolise un nombre limité de médicaments 2. Il a pour but de rendre les médicaments plus lipophiles. 3. Les principales enzymes impliquées dans le métabolisme des médicaments sont les isoenzymes 1A2, 2D6, 2C9, 3A4. 4. Chez l homme, ces enzymes se retrouvent exclusivement dans le foie. 43 3. Interactions lors du métabolisme Oxydation Hydrolyse Réduction Conjugaison Cytochrome P450 Responsable de la majorité des réactions de biotransformation des médicaments FOIE + poumons, tractus GI, cerveau, peau Michaud V et Turgeon J. Les cytochromes P450 et leur rôle clinique. Le médecin du Québec 2002;8: Superfamille CYP: abréviation pour désigner une isoenzyme Michaud V et Turgeon J. Les cytochromes P450 et leur rôle clinique. Le médecin du Québec 2002;8: 1A CYP 3A4 2D6 2C9/19 1A2 2C 3A 2D 46 Comme si on jouait à Pac-man 3A4 Ex: simvastatine 2D6 Ex: métoprolol 2C9 Ex: acénocoumarol 1A2 Ex: théophylline Ex: Simvastatine + métoprolol pas d interaction médiée par le CYP450 47 Comme si on jouait à Pac-man 3A4 Ex: simvastatine Ex: sildénafil 2D6 2C9 1A2 2 substrats du même isoenzyme phénomène de «compétition»; le gagnant dépendra de l affinité pour l enzyme, 48 et des concentrations présentes (si affinité similaire) Médicaments et CYPs Quand polymédication nécessaire: Choix judicieux = éviter la coadministration de substrats d une même isoenzyme. Par exemple, sélectionner Un antihypertenseur substrat du 1A2 Un antiangoreux substrat du 3A4 Un antipsychotique substrat du 2D6 49 Cytochrome P450 Substrat Molécule sur laquelle l enzyme exerce son activité catalytique (= molécule qui a de l affinité pour une enzyme et dont la structure chimique sera modifiée par cette dernière) NB: Tous les substrats sont des inhibiteurs potentiels Inhibiteur l activité d une isoenzyme NB: Tous les inhibiteurs ne sont pas nécessairement des substrats Inducteur l activité d une isoenzyme par une de la synthèse et donc de la quantité d enzyme présente 50 Intervoting A propos des inhibiteurs du CYP450, une seule solution est vraie, laquelle? 1. Les inhibiteurs diminuent l efficacité d un médicament donné en même temps 2. L inhibition met en général 2 à 3 semaines à se développer 3. Lorsque l on arrête l inhibiteur, la situation «rentre dans l ordre» après quelques jours 4. Les médicaments suivants sont inhibiteurs: valproate, ciprofloxacine, itraconazole 51 Pac-man - inhibiteurs 3A4 Ex: alprazolam Ex: clarithromycine INHIBITEUR 2D6 2C9 1A2 52 Inhibiteurs enzymatiques Mécanisme: inhibition par compétition (fixation au site d action) ou allostérique (fixation ailleurs modification de la conformation) Inhibiteurs en général spécifiques d une isoenzyme Sont souvent également substrats de cette isoenzyme Quand stop inhibiteur: retour à la «normale» (activité CYP) après 4 demi-vies 53 Inhibiteurs enzymatiques L impact dépend de: Autres voies d élimination possibles? Métabolite(s) actif(s)? Concentrations d inducteur 54 Pac-man - inducteurs 3A4 Ex: alprazolam Ex: millepertuis INDUCTEUR 2D6 2C9 1A2 55 Inducteurs enzymatiques Mécanisme: nombre d enzymes Généralement pas spécifiques d une isoenzyme particulière du CYP450 Conséquence: efficacité médicament! Risque de surdosage à l arrêt de l inducteur Délai de «mise en route» et d «arrêt» 2 à 3 semaines Médicaments tabac (1A2) alcool Documentation moins bonne que pour les inhibiteurs 56 Intervoting Philippe prend du Tildiem depuis quelques années pour de l angor. Son médecin traitant vient de lui prescrire du Zocor 20. Il vient chercher la première boîte à la pharmacie. L interaction entre les 2 médicaments risque de: 1. Provoquer de la tachycardie 2. Provoquer de la bradycardie 3. Provoquer une rhabdomyolyse 4. Majorer l hypercholestérolémie 57 Inhibiteur + substrat CYP3A4 Diltiazem + simvastatine Cp simvastatine efficacité / toxicité rhabdomyolyse Grave? Documenté? Nouveau? Alternatives? Oui Oui (mais rare) Oui Oui 58 Le CYP3A4 Métabolise plus de 50% des médicaments Localisation Intestin grêle (!E1PH, faible biodisponibilité) Foie NB: CYP3A5 59 Le CYP3A4 Inhibiteurs Diltiazem, vérapamil Amiodarone Clarithro, érythro Itraconazole, kétoconazole Jus de pamplemousse Substrats Antagonistes calciques Alprazolam Simva-Atorvastatine Ciclosporine, tacrolimus Amiodarone Fentanyl Donepezil Montelukast Oxybutinine Inducteurs Rifampicine Millepertuis Barbituriques Carbamazépine, phénytoïne, topiramate 60 Le CYP2D6 Métabolise 20% des médicaments Localisation Foie, cerveau Polymorphisme génétique Métaboliseurs lents: 7% des Caucasiens Métaboliseurs rapides: 90% Métaboliseurs ultra-rapides: 1-7% Métabolisme de Médicaments avec structure amine, amines endogènes 61 Le CYP2D6 Inhibiteurs Amiodarone Chloroquine Quinidine Terbinafine Substrats ISRS Antidépr tricycliques Métoprolol, Codéine, tramadol Haloperidol, risperidone, Inducteurs 62 Le CYP2C9 et le CYP2C19 Métabolisent 20% des médicaments Polymorphisme génétique 63 CYP2C9 Inhibiteurs Amiodarone Fluconazole Fluvastatine Fluvoxamine Métronidazole Substrats Acenocoumarol Celecoxib Losartan, candésartan Ibuprofène, naproxène Acide valproique Sulfamidés hypogl Inducteurs Rifampicine Barbituriques Carbamazépine, phénytoïne CYP2C19 Inhibiteurs Substrats Clopidogrel IPPs Inducteurs Rifampicine Barbituriques 64 Le CYP1A2 Localisation: foie Modulation par facteurs environnementaux (tabac, aliments cuits sur charbon de bois, crucifères) 65 Différences au sein d une même classe Statines Atorva- / simva-: substrats CYP3A4 Fluvastatine: substrat CYP 2C9 (3A4) Prava- / rosuva: peu/pas métabolisé par CYP450 66 Différences au sein d une même classe β-bloquants Carvedilol / Metoprolol / Nebivolol / Propanolol: substrats CYP2D6 Bisoprolol: substrats CYP3A4 Propanolol: substrat CYP1A2 Atenolol / Sotalol: élimination rénale (pas hépatique) 67 Différences au sein d une même classe IECA IECA Sartans Essentiellement éliminés par voie rénale pas de CYP Candesartan/Losartan/Olmesartan: sont des prodrogues Losartan transformé en métabolite actif par le CYP2C9 Eprosartan/Irbesartan/Telmisartan/Valsartan: sont actifs Irbesartan: substrat CYP2C9 68 Différences au sein d une même classe Azolés? 69 Différences au sein d une même classe Macrolides Quinolones! Spectres et indications 70 Différences au sein d une même classe Antidépresseurs 71 Jean-Michel, 56 ans, vient chercher des médicaments pour son épouse. Il explique qu il est venu la semaine dernière pour lui, pour chercher du Seroxat (nouveau traitement) en plus de son Logimat habituel (pour son hypertension). Il vous explique qu il ne se sent pas bien. Il a froid, et son moral n est vraiment pas meilleur. Il vous demande si ça peut être dû au Seroxat. Que faites-vous? 72 Intervoting Marie-Claire revient de l hôpital, où elle a été soignée pour un infarctus du myocarde. Elle vous présente l ordonnance faite par son cardiologue: Plavix 1x/j, Bisoprolol EG 5mg 1x/j, Coversyl 5mg 1x/j, Omeprazole 20mg 1x/j, Movicol 1x/j, Xanax 0.5mg 2x/j (avant son hospitalisation elle ne prenait que de l aspirine et de l amlodipine) Du point de vue des interactions médicamenteuses
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