Surcharges en fer. Iron overload. Dossier thematique. Resume. Abstract. Les surcharges en fer concernent au premier plan l hepatogastroenterologue.

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Dossier thematique Surcharges HEPATO doi: /hpg Iron overload Pierre Brissot, Olivier Loreal CHU Pontchaillou, centre de reference des rares d origine genetique, service des maladies du
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Dossier thematique Surcharges HEPATO doi: /hpg Iron overload Pierre Brissot, Olivier Loreal CHU Pontchaillou, centre de reference des rares d origine genetique, service des maladies du foie, Inserm UMR U- 991, 2, rue Henri-Le-Guilloux, Rennes Cedex 9, France Resume Les concernent au premier plan l hepatogastroenterologue. En effet, le foie joue un r^ole majeur dans la regulation du metabolisme du fer, mais constitue aussi une cible privilegiee de la surcharge. Quant au tube digestif, il represente la seule voie d entree du fer dans l organisme. Un deficit en hepcidine explique l exces (avec hypersideremie, augmentation de la saturation de la transferrine et surcharge parenchymateuse) dans nombre de situations genetiques (hemochromatoses de types 1, 2 et 3), mais contribue aussi a l exces de situations acquises (alcool). Le deficit d activite de la ferroportine (hemochromatose de type 4) correspond a une surcharge genetique avec normo- ou hyposideremie et surcharge macrophagique predominante. Gr^ace a la clinique, aux dosages biochimiques, a l imagerie (IRM) et aux tests genetiques, le diagnostic des peut ^etre le plus souvent obtenu de maniere non invasive. La chelation orale du fer a transforme le traitement des hematologiques et pourrait trouver une place, bien que limitee, dans le traitement des genetiques. La modulation des niveaux d hepcidine represente une voie therapeutique innovante appelee a se substituer, dans un avenir qui reste a definir, aux saignees. n Mots cles : surcharge, hemochromatose, hepcidine, ferroportine, ferritine, chelation, foie Abstract Iron overload management is one of the hepatogastroenterologist tasks. Indeed, the liver plays a major role in the regulation of iron metabolism but is also a primary target of iron overload. As for the tract, it is the only entry route of iron into the body. Hepcidin deficiency explains iron excess (with increased serum iron, increased transferrin saturation and parenchymal overload) in many genetic situations (hemochromatosis types 1, 2 and 3) but also contributes to excess iron in acquired situations (alcohol). rroportin activity deficiency (hemochromatosis type 4) is a genetic iron overload with normal or low serum iron (and transferrin saturation) and preferential iron deposition within macrophages. Through clinical examination, biochemical assays, imaging techniques (MRI) and genetic testing, the diagnosis of iron overload may be most often obtained non-invasively. Oral iron chelation has transformed the treatment of hematological iron overload and could find a place, although limited, in the treatment of genetic iron excess. Pour citer cet article : Brissot P, Loreal O. Surcharges. Hepato Gastro 2011 ; 18 : doi : /hpg HEPATO- 413 HEPATO Dossier thematique Manipulation of hepcidin levels represents an innovative therapeutic approach designed to replace, in the future, bleeding therapy. n Key words: iron overload, hemochromatosis, hepcidin, ferroportin, ferritin, chelation L es concernent un vaste domaine pathologique qui depasse le seul champ de la discipline hepato. Il est cependant important que le specialiste hepato-gastroenterologue : puisse apprehender au mieux la prise en charge des patients, voire exercer un r^ole de referent dans cette prise en charge ; dispose d une vision globale actualisee de la physiopathologie, du diagnostic et du traitement de la surcharge martiale. Le champ des Surcharges genetiques Largement dominees en frequence dans les populations de race blanche par l hemochromatose liee au gene HFE, elles concernent egalement plusieurs autres entites qui, bien que rares ou exceptionnelles, peuvent se rencontrer sans reelle distinction d origine ethnique (figure 1). Fortes Transfusions (anémies chroniques) Apport parentéral de fer Surcharges acquises liee au gene HFE Elle est en rapport avec une mutation du gene HFE localise sur le chromosome 6, denommee C282Y (nouvelle nomenclature : p.cys282tyr). De transmission recessive, deux mutations C282Y sont donc necessaires a son expression phenotypique. Il est desormais bien etabli que l homozygotie C282Y est une condition necessaire mais non suffisante a cette expression [1]. Il a ete ainsi rapporte qu une surcharge pathologique ne surviendrait que chez environ 1 % des femmes et chez 28 % des hommes homozygotes [2]. La maladie hemochromatosique a donc une prevalence nettement inferieure a celle de l homozygotie C282Y, laquelle est estimee en moyenne a trois sujets sur Des mutations mineures du gene HFE existent mais ne peuvent, seules, rendre compte d un phenotype hemochromatosique clinique. C est le cas, tout particulierement, de la mutation H63D (p.his63asp) qui correspond a un polymorphisme et n a donc pas de signification pathologique. Associee a la mutation C282Y (heterozygotie composite) elle peut, tout au plus, entraîner une elevation legere des parametres seriques martiaux [3]. Modérées Alcoolisme Polymétabolisme Cirrhose Porphyrie Cutanée Tardive Surcharges génétiques Fréquente Hémochromatose Type 1 (mutation HFE) Rares.Hémochromatose Type 2 (juvénile) (mutations hémojuvéline ou hepcidine).hémochromatose Type 3 (mutations RTF2).Hémochromatose Type 4 (mutations ferroportine).acéruloplasminémie Héréditaire Figure 1. Principales causes de ; RTF2 : recepteur de la transferrine de type HEPATO- Dossier thematique Mise-au-point L homozygotie C282Y n entraîne qu inconstamment une surcharge. La recherche de la mutation H63D est sans inter^et diagnostique Les hemochromatoses non liees au gene HFE de type 2 Elle correspond al hemochromatose juvenile, qui touche les adolescents ou adultes de moins de 30 ans et atteint particulierement le cœur et les glandes endocrines (notamment, l axe hypothalamo-hypophysaire. Elle est liee a des mutations des genes codant l hemojuveline (chromosome 19) [4] ou l hepcidine (chromosome 1) [5]. Son mode de transmission est recessif. de type 3 En rapport avec des mutations du gene du recepteur de la transferrine de type 2 (RTF2) (chromosome 7) [6], elle peut donner lieu un tableau hemochromatosique mimant soit l hemochromatose de type 1 (sujet adulte) soit celle de type 2 (hemochromatose juvenile). Son mode de transmission est recessif. de type 4 Due a des mutations du gene SLC40A1 (chromosome 2) codant la ferroportine [7, 8], cette entite est nettement moins rare que les hemochromatoses de types 2 et 3. Denommee aussi maladie de la ferroportine, et seul type d hemochromatose a transmission dominante, elle correspond, dans sa forme la plus frequente (dite forme A), a une hyperferritinemie avec normalite (voire baisse) des taux de fer et de saturation de la transferrine plasmatiques, surcharge a dominante macrophagique et expression clinique mineure dans l ensemble [9]. Aceruloplasminemie hereditaire Les mutations du gene de la ceruloplasmine (chromosome 3) [10] agissent par l effondrement de l activite ferroxydasique de cette proteine. Il en resulte une surcharge viscerale avec hyperferritinemie, hyposideremie, baisse de la saturation de la transferrine, anemie et, donnee tres orientante, la survenue de signes neurologiques. La maladie de la ferroportine est la plus frequente des hemochromatoses non liees au gene HFE Surcharges acquises (figure 1) Surcharges majeures Elles s observent avant tout dans les affections hematologiques requerant des transfusions a repetition, telles, chez le sujet ^age, les syndromes myelodysplasiques (par exemple, anemie sideroblastique) et, chez le sujet jeune, la b^eta-thalassemie majeure ou la drepanocytose. Surcharges moderees ou mineures Elles concernent quatre situations principales : les hepatopathies chroniques surtout lorsqu elles sont severes (cirrhose) et d origine nutritionnelle (alcoolique et/ou dysmetabolique) ; le syndrome polymetabolique ; la porphyrie cutanee tardive ; la supplementation excessive qu elle soit orale et/ou parenterale, notamment dans le contexte de la pratique d un sport d endurance de haut niveau. Des facteurs genetiques et acquis, s ils sont associes, peuvent naturellement se potentialiser pour le developpement d une surcharge. La physiopathologie des Mecanismes sous-tendant le developpement de la surcharge Rappel sur le r^ole cle de la balance hepcidine-ferroportine [11] L hepcidine est un peptide de regulation du metabolisme du fer [12]. Produite essentiellement par le foie [13], elle circule dans le courant sanguin puis se couple, au niveau de l enterocyte duodenal et du macrophage splenique, a sa cible qu est la ferroportine et provoque, apres internalisation, sa degradation intracellulaire [14]. Cette degradation de la proteine exportatrice du fer a partir des cellules aboutit a une entrave a la sortie du fer dans le courant sanguin et donc a une hyposideremie. C est le mecanisme «compensateur» qui se produit chaque fois que la charge de l organisme s eleve. En effet, cette augmentation de la charge entraîne une augmentation de production de l hepcidine par le foie et donc, en cascade, une baisse de l activite ferroportine d export du fer. A l inverse, si la charge de l organisme diminue, il se produit une baisse de la production d hepcidine hepatique suivie d une hypohepcidinemie et, du fait d un defaut de degradation intracellulaire de la ferroportine, d une stimulation de l activite d export de la ferroportine aboutissant a une augmentation «correctrice» de la sideremie. HEPATO- HEPATO 415 HEPATO Dossier thematique Au cours des genetiques Deux mecanismes opposes sont en cause, rendant compte de l expression phenotypique bien differente des deux grands types de respectivement concernes (figure 2) [15]. Surcharges par augmentation de l activite d export cellulaire du fer de la ferroportine Elles correspondent, en fait, au cadre des genetiques par hepcidinodeficience. Ainsi, que l on soit dans l hemochromatose de types 1, 2 ou 3, les mutations en cause (respectivement, C282Y, hemojuveline, hepcidine, RTF2), conduisent, par une cascade moleculaire de mieux en mieux comprise, a une baisse de synthese de l hepcidine par le foie. C est cette baisse d origine genetique de l hepcidinemie qui est a l origine du developpement de l exces dans ces Déficience en Hepcidine r plasmatique (r Non Lié à la Transferrine) diverses affections. En effet, l hypohepcidinemie est a l origine d une hypersideremie elle-m^eme responsable, par l intermediaire d une elevation du taux de saturation de la transferrine, de l apparition dans le plasma d une forme speciale de fer dite fer non lie a la transferrine (FNLT). Or, le FNLT est tres avidement capte par les cellules parenchymateuses, en particulier les hepatocytes, les cellules pancreatiques et les cellules cardiaques. C est ainsi que s explique la distribution preferentielle du fer, dans ces hemochromatoses 1, 2 et 3, au niveau du foie, du pancreas et du cœur (figure 3). Une situation particuliere est representee par la forme B de la maladie de la ferroportine (= hemochromatose de type 4). En effet, bien que la production d hepcidine hepatique demeure quantitativement adaptee, le type de mutation de la ferroportine en cause dans cette forme B affecte sa fonction de cible potentielle de l hepcidine (et non pas celle d export du fer). Il en resulte une Hémochromatoses Types 1, 2, 3 Hémochromatose Type 4 Acéruloplasminémie Stimulation rroportine Déficience en rroportine r plasmatique Cellule parenchymateuse (hépatocyte) Cellule macrophagique (cellule splénique ; Kupffer) Figure 2. Physiopathologie de la surcharge au cours des principales genetiques. La partie gauche illustre la situation des hemochromatoses par hepcidinodeficience (surcharge parenchymateuse consecutive a une augmentation du taux de fer plasmatique), la partie droite, celle des genetiques par deficience de l activite exportatrice du fer de la ferroportine (surcharge macrophagique par defaut de sortie du fer intracellulaire). 416 HEPATO- Dossier thematique Mise-au-point «resistance» a l hepcidine [16] qui, bien qu en concentration normale dans le sang, n est plus capable d interagir avec son recepteur ferroportine et donc de conduire a la degradation intracellulaire de la ferroportine. La consequence est une stimulation de l activite d export de la ferroportine et donc le developpement d une surcharge de m^emes caracteristiques phenotypiques qu en cas d hypohepcidinemie constitutionnelle (c est-a-dire, schematiquement, une surcharge parenchymateuse avec [et par] hypersideremie et elevation de la saturation de la transferrine). Le deficit en hepcidine explique la surcharge avec hypersideremie observee dans les hemochromatoses de types 1, 2et3 Surcharges par diminution de l activite d export cellulaire du fer de la ferroportine La situation type est representee par la maladie de la ferroportine dans sa forme habituelle (forme A). En effet, les mutations en cause agissent par alteration de la fonction d export de la ferroportine. La surcharge se developpe donc, non par hyper-entree de fer dans les cellules comme en cas d hepcidinodeficience, mais par defaut de sortie cellulaire du fer, ce qui explique que ce type de surcharge en fer ne se marque pas par une hypersideremie, mais par un taux de fer plasmatique, soit normal, soit abaisse. De plus, l activite ferroportine etant particulierement exprimee au niveau du systeme reticulo-endothelial, c est une surcharge a dominante macrophagique (rate, cellules de Kupffer) qui se constitue (figure 4). L aceruloplasminemie agit par un mecanisme tres proche. En effet, l activite ferroxydasique de la ceruloplasmine est indispensable a la sortie cellulaire du fer. En l absence d activite ferroxydase, il se produit une alteration de la ferroportine membranaire qui perturbe la sortie cellulaire du fer, d ou ici encore une forme d exces cellulaire qui s associe a une hyposideremie. Le deficit roportine explique la surcharge avec fer serique, normal ou bas, observee dans l hemochromatose de type 4 Au cours des acquises Hematologiques Le mecanisme principal est l apport de fer transfusionnel, chaque culot globulaire correspondant a l entree dans l organisme (sans possibilite significative d elimination) d environ 250 mg de fer. Ce fer se depose dans les cellules macrophagiques (essentiellement au niveau de la rate) et est secondairement libere dans le courant sanguin pour ^etre capte par la transferrine et se diriger vers sa cible, a savoir la moelle osseuse, afin de contribuer a la fabrication des globules rouges. S y associe un second mecanisme qui doit, cependant, ^etre pris en compte et explique que la surcharge puisse se constituer avant m^eme toute transfusion. Il s agit de la dyserythropoïese qui diminue la production d hepcidine et peut donc creer un exces du type de celui observe en situation d hepcidinodeficience genetique. HEPATO Figure 3. Surcharge hepatocytaire au cours d une hemochromatose de type 1 (biopsie hepatique ; coloration de Perls). Les fleches pointent les dep^ots de fer intrahepatocytaires. Figure 4. Surcharge cellulaire hepatique a dominante macrophagique au cours d une maladie de la ferroportine de forme A (la fleche pointe un amas de fer intrakupfferien) (biopsie hepatique ; coloration de Perls). HEPATO- 417 HEPATO Dossier thematique Autres acquises Au cours des hepatopathies, une hypohepcidinemie pourrait ^etre en cause par deux mecanismes : d une part, l insuffisance hepatocellulaire, d autre part, la cause de l hepatopathie tel que l alcool ou le virus C dont il a ete demontre qu ils pouvaient ^etre source d une baisse de production d hepcidine par le foie. Au cours du syndrome polymetabolique, le mecanisme de l exces modere (notamment au regard de la nettete de l hyperferritinemie) reste a elucider. Un certain degre d hyperhepcidinemie a ete rapporte. Il est, toutefois, difficile de savoir si elle est cause d un trouble de distribution du fer (avec relative retention intramacrophagique consecutive a une baisse de l activite ferroportine) ou si elle est la consequence physiologique attendue d une reelle surcharge d un mecanisme restant apreciser. Au cours de la porphyrie cutanee tardive, le r^ole de l hypohepcidinemie a ete aussi rapporte. Dyserythropoïese, alcool, virus C et porphyrie cutanee tardive peuvent ^etre a l origine d une hypohepcidinemie acquise Mecanisme expliquant la toxicite du fer Lorsque le taux de saturation de la transferrine depasse 75 %, apparaît une composante speciale du FNLT, appelee fer plasmatique reactif [17-19]. Ce fer plasmatique reactif est de grande importance, car il represente la forme potentiellement toxique du fer circulant. Il correspond, en effet, a une forme de fer qui genere des especes radicalaires oxygenees potentiellement cytotoxiques. Ce mecanisme explique sans doute pourquoi le dommage visceral est globalement plus marque dans les hemochromatoses 1, 2, 3 (formes a fer plasmatique eleve) que dans la forme A de l hemochromatose 4 (forme de maladie de la ferroportine a fer plasmatique normal ou bas). Le fer non lie a la transferrine favorise la surcharge parenchymateuse et constitue la forme potentiellement toxique du fer circulant Le diagnostic des Evoquer la surcharge, l affirmer, preciser son origine acquise ou genetique, en evaluer l intensite puis le retentissement, telles sont les cinq grandes etapes de la demarche diagnostique. Evoquer la surcharge Est facile dans certaines situations caricaturales C est le cas si un patient est, ou a ete, multitransfuse, s il presente un tableau typique d hemochromatose de type 1 evoluee (cirrhose avec melanodermie, diabete, arthropathie des deuxieme et troisieme metacarpophalangiennes..., ce d autant qu on disposerait de la notion des cas familiaux d hemochromatose) ou si, a l occasion d un bilan biologique «systematique», une franche hyperferritinemie a ete trouvee. Est souvent plus difficile Ainsi, la symptomatologie clinique, outre qu elle peut ^etre totalement absente, peut affecter, lorsqu elle est presente, de maniere isolee ou plus ou moins associee, de nombreux secteurs : l etat general (asthenie) ; la peau et les phaneres (melanodermie, leuconychie, ongles plats voire creux, ichtyose) ; les glandes endocrines (dysfonction erectile, insuffisance hypophysaire) ; l appareil osteoarticulaire (mono- ou poly-arthropathie, osteoporose) ; le foie (hepatomegalie, cytolyse moderee) ; le pancreas (diabete insulino- ou non insulinodependant) ; le cœur (troubles du rythme, insuffisance cardiaque). Quant aux donnees biologiques, elles sont encore parfois imparfaitement interpretees. C est le cas, notamment : de l hypersideremie, qui n attire pas l attention du medecin car l examen a bien souvent ete demande dans l optique d un possible deficit ; de la normosideremie, voire de l hyposideremie qui ne permettent nullement d exclure une surcharge. Un taux normal ou bas de fer serique n exclut pas une surcharge Affirmer la surcharge Une hyperferritinemie ( 300 mg/l chez l homme et 200 mg/l chez la femme) permet d affirmer un exces a condition d exclure les situations «confondantes». Celles-ci sont : soit acquises et relativement frequentes : l inflammation (au maximum syndrome d activation macrophagique), l alcool (qui peut induire une hyperferritinemie hors de l exces de fer liee a un deficit en hepcidine «alcoolodependant»), 418 HEPATO- Dossier thematique Mise-au-point le polymetabolisme (qui peut generer une hyperferritinemie hors d une surcharge, en particulier en cas de diabete) ; soit genetiques et rares : mutations du gene de la L-ferritine pouvant entraîner une hyperferritinemie nette (souvent 1000mg/L), a fer et saturation normaux, sans surcharge et correspondre, soit a un syndrome ferritine-cataracte, soit a unetat clinique totalement asymptomatique. Donnee d importance, la transmission est dominante en sorte que des cas d hyperferritinemie sont habituellement retrouves dans la famille. sont presents pour l interpretation de la ferritinemie ou si l IRM ne peut ^etre realisee pour des raisons, soit de nonaccessibilite, soit d impossibilite technique
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